Para los pacientes con cánceres que no responden a los medicamentos de inmunoterapia, ajustar la composición de los microorganismos en los intestinos, conocido como microbioma intestinal, mediante el uso de heces o trasplantes fecales puede ayudar a algunas de estas personas a responder a lamedicamentos de inmunoterapia, sugiere un nuevo estudio. Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer NCI, parte de los Institutos Nacionales de Salud, realizaron el estudio en colaboración con investigadores del Centro Oncológico UPMC Hillman de la Universidad de Pittsburgh.
En el estudio, algunos pacientes con melanoma avanzado que inicialmente no respondieron al tratamiento con un inhibidor de puntos de control inmunológico, un tipo de inmunoterapia, respondieron al fármaco después de recibir un trasplante de microbiota fecal de un paciente que había respondido al fármaco.. Los resultados sugieren que la introducción de ciertos microorganismos fecales en el colon de un paciente puede ayudar al paciente a responder a los medicamentos que mejoran la capacidad del sistema inmunológico para reconocer y destruir las células tumorales. Los hallazgos aparecieron en ciencia el 4 de febrero de 2021.
"En los últimos años, los medicamentos de inmunoterapia llamados inhibidores de PD-1 y PD-L1 han beneficiado a muchos pacientes con ciertos tipos de cáncer, pero necesitamos nuevas estrategias para ayudar a los pacientes cuyos cánceres no responden", dijo el co-líder del estudio Giorgio Trinchieri, MD, jefe del Laboratorio de Inmunología Integrativa del Cáncer en el Centro de Investigación del Cáncer del NCI. "Nuestro estudio es uno de los primeros en demostrar en pacientes que alterar la composición del microbioma intestinal puede mejorar la respuesta a la inmunoterapia. Los datos proporcionan pruebas deconcepto de que el microbioma intestinal puede ser un objetivo terapéutico en el cáncer ".
Se necesita más investigación, agregó el Dr. Trinchieri, para identificar los microorganismos específicos que son críticos para superar la resistencia de un tumor a los medicamentos de inmunoterapia e investigar los mecanismos biológicos involucrados.
La investigación sugiere que las comunidades de bacterias y virus en los intestinos pueden afectar el sistema inmunológico y su respuesta a la quimioterapia y la inmunoterapia. Por ejemplo, estudios anteriores han demostrado que los ratones portadores de tumores que no responden a los medicamentos de inmunoterapia pueden comenzar a responder sireciben ciertos microorganismos intestinales de ratones que respondieron a los medicamentos.
Cambiar el microbioma intestinal puede "reprogramar" los microambientes de los tumores que resisten los medicamentos de inmunoterapia, haciéndolos más favorables al tratamiento con estos medicamentos, señaló el Dr. Trinchieri.
Para probar si los trasplantes fecales son seguros y pueden ayudar a los pacientes con cáncer a responder mejor a la inmunoterapia, el Dr. Trinchieri y sus colegas desarrollaron un pequeño ensayo clínico de un solo brazo para pacientes con melanoma avanzado. Los tumores de los pacientes no habían respondido a unao más rondas de tratamiento con los inhibidores del punto de control inmunológico pembrolizumab Keytruda o nivolumab Opdivo, que se administraron solos o en combinación con otros medicamentos. Los inhibidores del punto de control inmunológico liberan un freno que evita que el sistema inmunológico ataque las células tumorales.
En el estudio, los trasplantes fecales, que se obtuvieron de pacientes con melanoma avanzado que habían respondido a pembrolizumab, se analizaron para asegurar que no se transmitieran agentes infecciosos. Después del tratamiento con solución salina y otras soluciones, los trasplantes fecales se entregaron alos dos puntos de los pacientes a través de colonoscopias, y cada paciente también recibió pembrolizumab.
Después de estos tratamientos, 6 de 15 pacientes que no habían respondido originalmente a pembrolizumab o nivolumab respondieron con reducción tumoral o estabilización de la enfermedad a largo plazo. Uno de estos pacientes ha mostrado una respuesta parcial en curso después de más de dos años y todavía estásiendo seguidos por investigadores, mientras que otros cuatro pacientes todavía están recibiendo tratamiento y no han mostrado progresión de la enfermedad durante más de un año.
El tratamiento fue bien tolerado, aunque algunos de los pacientes experimentaron efectos secundarios menores asociados con el pembrolizumab, incluida la fatiga.
Los investigadores analizaron la microbiota intestinal de todos los pacientes. Los seis pacientes cuyos cánceres se habían estabilizado o mejorado mostraron un mayor número de bacterias que se han asociado con la activación de células inmunitarias llamadas células T y con respuestas a inhibidores de puntos de control inmunitarios.
Además, al analizar datos sobre proteínas y metabolitos en el cuerpo, los investigadores observaron cambios biológicos en los pacientes que respondieron al trasplante. Por ejemplo, los niveles de moléculas del sistema inmunológico que están asociadas con la resistencia a la inmunoterapia disminuyeron y los niveles de biomarcadoresque están asociados con un aumento de la respuesta.
Con base en los hallazgos del estudio, los investigadores sugieren que se deben realizar ensayos clínicos más grandes para confirmar los resultados e identificar marcadores biológicos que eventualmente podrían usarse para seleccionar pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de los tratamientos que alteran el microbioma intestinal.
"Esperamos que los estudios futuros identifiquen qué grupos de bacterias en el intestino son capaces de convertir a los pacientes que no responden a los medicamentos de inmunoterapia en pacientes que sí responden", dijo Amiran Dzutsev, MD, Ph.D., del NCI's Centerfor Cancer Research, co-primer autor del estudio. "Estos podrían provenir de pacientes que han respondido o de donantes sanos. Si los investigadores pueden identificar qué microorganismos son críticos para la respuesta a la inmunoterapia, entonces puede ser posible administrar estos organismos directamentea los pacientes que los necesitan, sin requerir un trasplante fecal ", agregó.
El ensayo clínico se realizó en colaboración con Merck, el fabricante de pembrolizumab.
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional del Cáncer . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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