Un medicamento existente conocido como inhibidor de JAK puede ayudar a los pacientes que no responden a los llamados medicamentos de inmunoterapia con inhibidor de punto de control a superar esa resistencia, sugiere un nuevo estudio preclínico publicado en línea en Celda hoy por investigadores de Penn Medicine. Es importante destacar que los resultados demuestran que cerrar la vía del interferón, que se muestra aquí como crítica para la resistencia de un tumor a la inmunoterapia, con un inhibidor JAK puede mejorar los fármacos inhibidores del punto de control e incluso evitar la necesidad de combinaciones de estosmedicamentos, que a menudo vienen con efectos secundarios graves.
Los fármacos inhibidores del punto de control de hoy se dirigen a receptores como PD1 y CTLA-4, que actúan como un tipo de "interruptor de apagado" en una célula T para evitar que ataque a otras células. Inhibir estas vías con una o más de las liberaciones de fármacosestos "frenos" para que el sistema inmunitario pueda combatir la enfermedad. Sin embargo, más de la mitad de los pacientes con las drogas recaen o su cáncer progresa.
"El enfoque propuesto tiene cierta elegancia, en lugar de tratar de descubrir todas las vías inhibitorias que el tumor ha habilitado, encuentre una vía crítica que regule muchas de las señales inhibitorias y paralice eso", dijo el autor principal Andy JMinn, MD, PhD, profesor asistente de Oncología Radioterápica en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. "La señalización de interferón es como un nodo crítico en una red. Desactívela y una gran parte de esa red colapsa".
Utilizando modelos de ratones con cáncer de mama y melanoma, Minn, primer autor Joseph L. Benci, un estudiante graduado en el Grupo de Graduados de Biología Molecular y Celular de Penn, y sus colegas de los departamentos de Oncología Radioterápica, Instituto de Investigación del Cáncer de la Familia Abramson y Penn's ParkerEl Instituto de Inmunoterapia del Cáncer demostró que la señalización prolongada de interferón en las células tumorales aumentó la resistencia a los inhibidores del punto de control a través de múltiples vías inhibitorias, y que el bloqueo de esta respuesta dio como resultado una mejor supervivencia y respuestas tumorales potentes
Los autores en el documento también incluyen a Robert Vonderheide, MD, DPhil, el profesor Hanna Wise en Investigación del Cáncer, Amit Maity, MD, PhD, profesor de Oncología Radioterápica, y E. John Wherry, PhD, profesor de Microbiología y directordel Instituto de Inmunología de Penn.
Los estudios han demostrado que combinar inhibidores de punto de control, ipilimumab y pembrolizumab, por ejemplo, así como agregar radioterapia, como se describe en un documento de Penn de los mismos investigadores Naturaleza en 2015, provoca respuestas tumorales prometedoras en pacientes. Pero muchas aún no responden debido a "frenos" adicionales no identificados
Los investigadores modelaron esta resistencia desconocida en modelos de ratones con cáncer de mama y melanoma con diversas técnicas de laboratorio, incluida la herramienta genética CRISPR, y descubrieron que tratar a los ratones con inhibidores de punto de control contra PD1 y / o CTLA4 con o sin radiación, junto conEl inhibidor de JAK ruxolitinib, efectivamente restauró respuestas completas y supervivencia a largo plazo en ratones con tumores que normalmente son altamente resistentes a la terapia. Inhibir esta vía también podría evitar la necesidad de múltiples inhibidores de punto de control: un inhibidor de punto de control anti-CTLA4 y el inhibidor de JAKen el modelo de ratón con cáncer de mama dio como resultado una respuesta y supervivencia 100 por ciento completas.
Los inhibidores de JAK, medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Para tratar la mielofibrosis y la psoriasis, se dirigen a la vía de interferón bien estudiada, generalmente considerada inmunoestimuladora. Sin embargo, los autores descubrieron que con el tiempo la señalización de interferón cambia la forma en que las células responden epigenéticamente a las moléculasseñales en el tumor, cambiando de estimulante a supresivo, similar a lo que sucede en una infección viral crónica. Por lo tanto, al bloquearlo se apaga la resistencia del tumor en ratones.
"Para nuestra sorpresa, el bloqueo de la resistencia impulsada por interferón no solo antagoniza múltiples vías inhibitorias que dificultan las terapias combinadas en ratones", dijo Minn, "sino que también puede proporcionar una estrategia general para el desafío de diseñar terapias complejas de bloqueo de puntos de control de combinación que buscanabordar el conocido problema de la resistencia "
Reducir la cantidad de inhibidores de punto de control para la terapia tiene sus ventajas, dadas las toxicidades severas y a veces potencialmente mortales que acompañan a las terapias combinadas, incluidas las complicaciones autoinmunes como la colitis y la miocarditis mortal.
"Hay una implicación traslacional real aquí", dijo Minn. "Debido a que la vía de señalización de interferón se puede dirigir farmacológicamente, tal vez podríamos imitar lo que hicimos en ratones que usan inhibidores JAK que ya existen para otros fines".
El equipo está buscando comenzar un nuevo estudio clínico en pacientes con cáncer de pulmón basado en sus hallazgos en los próximos meses. Los investigadores también identificaron dos biomarcadores potenciales MX1 y IFIT1 , que puede ayudar a identificar tumores en pacientes bajo la influencia de esta supresión de interferón.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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