Los inhibidores del punto de control inmunitario son un tipo de terapia que utiliza el sistema inmunitario para combatir el cáncer. Han sido aclamados como un cambio de juego, obteniendo un Premio Nobel el año pasado y convirtiéndose rápidamente en el estándar de atención para muchos tipos de tumores como el melanoma y ciertos pulmonesy cánceres de cabeza y cuello. Pero entre los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas CPCNP que reciben inmunoterapia con inhibidor de punto de control, informes recientes sugieren que hasta el 19% puede desarrollar una complicación peligrosa: una inflamación de sus pulmones, llamada neumonitis por inhibidor de punto de control CIP. Ahora, los investigadores de Johns Hopkins han estudiado por primera vez las células inmunes de pacientes con CPNM que tienen CIP y descubrieron lo que las distingue de los pacientes que no desarrollan CIP. Las diferencias que identificaron podrían conducir a nuevas formas de identificar la neumonitiscomplicaciones y tratarlas.
"Estábamos viendo muchos pacientes con este tipo particular de inflamación pulmonar, pero realmente no sabíamos qué estaba pasando en términos de la biología de esta enfermedad hasta ahora", dice Karthik Suresh, MD, profesor asistente demedicina en la Facultad de medicina de la Universidad Johns Hopkins y coautor del artículo del estudio junto con Jarushka Naidoo, MBBCh., profesor asistente de oncología en Johns Hopkins. El artículo se publicará el 4 de septiembre de 2019 en El Diario de Investigación Clínica .
Un inhibidor del punto de control inmunitario ICI funciona liberando los frenos moleculares en los componentes del sistema inmunitario humano, haciendo que el sistema inmunitario del paciente ataque las células cancerosas. Pero aumentar la actividad del sistema inmunitario también puede provocar efectos secundarios no deseados cuando el sistema inmunitarioel sistema ataca los tejidos sanos. Con el NSCLC, uno de los efectos secundarios relativamente comunes es el CIP. Los pacientes suelen desarrollar dificultad para respirar y tos, pero la enfermedad puede ser potencialmente mortal. Cualquier persona con CIP debe interrumpir el tratamiento del cáncer con inhibidores del punto de control inmunitario,y muchos son tratados con esteroides en su lugar. Sin embargo, algunos casos no responden a los esteroides, y no existe un tratamiento de segunda línea para el CIP que esté respaldado por la investigación.
"Hay pacientes que están viendo excelentes resultados con los inhibidores de los puntos de control cuando se trata de su cáncer, pero si desarrollan esta complicación, tenemos que detener su tratamiento que les cambia la vida", dice Franco D'Alessio, MD, profesor asistente demedicina en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y un autor principal del nuevo estudio. "Por lo tanto, descubrir cómo tratar el CIP es de suma importancia para poder mantener a los pacientes en el camino de su tratamiento contra el cáncer".
En el nuevo trabajo, Suresh, D'Alessio, Naidoo y sus colegas estudiaron el tejido recolectado de los pulmones de 12 pacientes con CPNM con CIP y seis pacientes tratados con ICI que no habían desarrollado CIP. Los pacientes tenían entre 55 y 77 años de edad.; 27.8% eran mujeres y 77.8% eran caucásicas. Las células pulmonares y las moléculas circundantes se recolectaron a través del lavado broncoalveolar, un procedimiento en el cual se inserta un pequeño endoscopio en las vías respiratorias y se vierte líquido en el pulmón y luego se recoge.
El equipo descubrió que los pacientes con CIP tenían niveles más altos de células T de memoria, un tipo de célula inmunitaria proinflamatoria, en sus pulmones que los pacientes sin CIP. Mientras que, en promedio, las células T de memoria constituían aproximadamente el 1% dellas células inmunes en pacientes sin CIP, las células estaban presentes en aproximadamente el 11% en aquellos con la enfermedad Además, cuando los investigadores analizaron las células T reguladoras Tregs, un tipo de célula inmunitaria antiinflamatoria que generalmente evita que las respuestas inflamatorias se conviertandemasiado excesivo: descubrieron que los Tregs habían disminuido significativamente los niveles de dos proteínas importantes: CTLA-4 y PD-1. En general, los niveles más bajos de estas proteínas indican Tregs menos activos, dicen los investigadores.
"Esto explica la respuesta inmune exuberante en el CIP", dice D'Alessio. "No solo tiene células T de memoria que están despiertas y reactivas, sino que tiene Tregs que no puede controlar esas células T de memoria enojadas".
Los investigadores notaron un puñado de otras variaciones en los perfiles inmunes de pacientes con CPNM con y sin CIP, todo lo cual ayuda a señalar nuevas formas de tratar la enfermedad. Por ejemplo, moléculas que reclutan linfocitos, que incluyen células T de memoria,- los pulmones estaban presentes en niveles más altos en pacientes con CIP, al igual que las proteínas que hacen que las células T de memoria se adhieran al tejido pulmonar.
"Según los tipos de células que encontramos, nuestro estudio sugiere varias vías nuevas que podrían investigarse como objetivos terapéuticos", dice Suresh. Los hallazgos también ayudaron a eliminar el uso de algunos tratamientos, por ejemplo, algunos médicos habían estado usando drogasllamaron inhibidores alfa del factor de necrosis tumoral TNF para tratar el CIP, pero el nuevo estudio no observó niveles elevados de TNF alfa en el líquido de lavado broncoalveolar de pacientes con CIP, quizás explicando por qué los medicamentos han tenido menos éxito en el tratamiento del CIP.
Los investigadores aún tienen preguntas sobre por qué las células inmunes del pulmón están alteradas en primer lugar en pacientes con CIP, y exactamente cómo los inhibidores del punto de control inmunitario desencadenan la inflamación. Están planeando estudios de seguimiento para responder preguntas básicas de biología sobre el sistema inmunecélulas involucradas, así como para probar medicamentos que pueden funcionar contra la CIP.
Además de Karthik Suresh, Franco D'Alessio y Jarushka Naidoo, autores de la Revista de Investigación Clínica papel son Qiong Zhong, Ye Xiong, Jennifer Mammen, Marcia Villegas de Flores, Laura Cappelli, Aanika Balaji, Tsvi Palmer, Patrick Forde, Valsamo Anagnostou, David Ettinger, Kristen Marrone, Ronan Kelly, Christine Hann, Benjamin Levy, Josephine Feliciano, Cheng-Ting Lin, David Feller-Kopman, Andrew Lerner, Hans Lee, Majid Shafiq, Lonny Yarmus, Evan Lipson, Mark Soloski, Julie Brahmer y Sonye Danoff, todos de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
El trabajo fue apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud NIH HL132055, HL131812, el Departamento de Defensa DoDW81XWH-16-1-0510 y el Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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