La evolución dentro de los grupos de células tumorales sigue los principios de la selección natural, como la evolución de los microbios patógenos. Es decir, la diversidad de características celulares dentro de un grupo conduce a diferencias en la capacidad de las células para sobrevivir y dividirse, lo que conduce a la selección paracélulas que tienen características que se adaptan mejor al entorno maligno. La capacidad de crear continuamente un conjunto diverso de nuevas características celulares permite a los cánceres desarrollar la capacidad de crecer en nuevos entornos de tejidos y adquirir resistencia a los medicamentos contra el cáncer. La diversidad deLas características celulares dentro de grupos de células cancerosas pueden ser creadas por una serie de mecanismos bien caracterizados, que incluyen mutaciones a pequeña escala, cambios genómicos a gran escala que implican pérdidas, ganancias y reorganización de grandes fragmentos de ADN, así como por mecanismos no genéticos que creancambios duraderos en las características celulares. Al mismo tiempo, los científicos generalmente creen que los cánceres carecen de una poderosa e importante diversidadMecanismo de comunicación disponible para los microbios patógenos, recombinación parasexual o la capacidad de intercambiar y recombinar material genético entre diferentes células.Sin embargo, en un nuevo artículo publicado en Ecología y evolución de la naturaleza , los investigadores del Moffitt Cancer Center demuestran que esta creencia es incorrecta y que las células cancerosas son capaces de intercambiar y recombinar su material genético entre sí a través de un mecanismo mediado por fusiones celulares.
¿Por qué es importante la recombinación parasexual? En su ausencia, la herencia de la información genética es estrictamente clonal. A medida que las células se dividen, las células hijas heredan la misma estructura genética que sus padres, con pocas modificaciones debido a las mutaciones que acompañan a la división celular. Sin embargo, muchosde las características que pueden dar a una célula una ventaja de aptitud competitiva son el resultado de los efectos combinados de múltiples mutaciones que no son necesariamente útiles por sí mismas. Todas las mutaciones requeridas para la manifestación de la característica celular deben acumularse en la misma célula antes de su aparición.La combinación se puede amplificar por selección. Además, como muchos de los cambios mutacionales aleatorios son desventajosos, la carga mutacional puede disminuir la aptitud celular con el tiempo. El intercambio y la reorganización del material genético a través de la recombinación paraexual permite a los grupos de células explorar combinaciones de mutaciones que se acumulan en diferenteslinajes clonales, descubriendo combinaciones útiles de mut que de otro modo serían intrascendentesaciones, mientras que también separa las mutaciones útiles de las desventajosas.Como resultado, la recombinación parasexual puede permitir que grupos de células se adapten a nuevos entornos más rápidamente, evitando la degeneración.
Las fusiones celulares espontáneas que involucran células cancerosas han sido descritas anteriormente por muchos grupos. Sin embargo, la mayoría de los investigadores se enfocaron en fusiones entre cancerosas y no cancerosas, donde las células cancerosas podrían adquirir características celulares importantes de sus células compañeras de fusión no malignas, como una mayor capacidad para moversey migran a otras ubicaciones, lo que les da a estas células cancerosas híbridas una ventaja inmediata y específica. Otra importante línea de investigación sugirió que las fusiones causadas por virus entre dos células no cancerosas pueden conducir a un evento de iniciación del cáncer. Sin embargo, dado que las fusiones celulares espontáneas son relativamente poco comunes, y debido a que las células híbridas formadas por la fusión de dos células cancerosas no tienen una ventaja obvia inmediata sobre sus pares no híbridos, las fusiones entre células cancerosas se han ignorado en su mayoría como rarezas raras e intrascendentes.
Sin embargo, el interés en la evolución del cáncer y el descubrimiento relativamente reciente de una diversidad genética notable dentro de los mismos tumores motivaron a los investigadores de Moffitt a examinar más de cerca las consecuencias de las fusiones entre células cancerosas genéticamente diferentes. Comenzaron preguntando con qué frecuencia se fusionan las células cancerosas con cada una de ellas.otro, etiquetar las células cancerosas con marcadores fluorescentes rojos o verdes y contar las células que contenían ambos. Si bien estas células dobles positivas eran relativamente raras, su presencia se documentó en la mayoría de las múltiples líneas de células cancerosas que examinaron los investigadores. Es importante destacar que las células dobles positivas viablesTambién se observaron en tumores experimentales, formados por la implantación de células tumorales que llevan marcadores individuales. Si bien, en promedio, estas células híbridas inicialmente eran menos aptas que sus contrapartes normales, rápidamente alcanzaron o incluso superaron la capacidad de sus padres para dividirse y moverse.
A continuación, los investigadores preguntaron qué sucede con los genomas de las células híbridas. Inicialmente, las fusiones celulares dan lugar a células que combinan toda la información del ADN de ambos padres. Sin embargo, en lugar de retener los genomas dentro de los cromosomas específicos de los padres,los híbridos parecían recombinarlos; a medida que las células híbridas se dividían, perdían aleatoriamente parte del contenido adicional de ADN. Esta recombinación, y una pérdida aparentemente aleatoria de ADN adicional produjeron una diversificación notable, donde la misma célula híbrida dio lugar a hijas genéticamente diferentesEstas observaciones fueron notablemente similares a un mecanismo de recombinación parasexual, previamente informado para algunas especies de levaduras patógenas.
Finalmente, los investigadores de Moffitt utilizaron simulaciones por computadora para comparar la capacidad de los grupos de células cancerosas para evolucionar con y sin recombinación mediada por fusión, utilizando parámetros cuantitativos observados en los estudios experimentales. Descubrieron que incluso con bajas tasas de fusión observadas experimentalmente, la simulación por computadoraLas poblaciones evolucionaban mucho más rápido en presencia de fusión celular. El impacto de las fusiones celulares fue más fuerte en los cánceres modelados con tasas de mutación más altas, ya que la recombinación mediada por fusión amplificó la diversidad creada por mecanismos mutacionales.
La relevancia de estos hallazgos para la evolución en los tumores de pacientes reales aún necesita ser examinada rigurosamente. Dado que todas las células de un paciente originalmente parten del mismo genoma, no hay marcadores para discriminar entre mutaciones que ocurrieron originalmente dentro del mismo o diferente clonal.linajes, lo que hace que la tarea sea muy desafiante. Aún así, la ocurrencia de recombinación genética entre los genomas del donante y del receptor se describió en informes de casos de cánceres nuevos raros que se desarrollaron en pacientes que se sometieron a un trasplante de médula ósea.
"Dados estos estudios que documentan fusiones celulares espontáneas en neoplasias malignas humanas, postulamos que nuestros resultados justifican la suspensión de la noción de que el cáncer es estrictamente asexual y puede justificar pruebas adicionales de la relevancia clínica de las fusiones celulares espontáneas", explicó Andriy Marusyk, Ph..D., Miembro asociado del Departamento de Fisiología del Cáncer de Moffitt.
Este estudio refleja una cultura única de colaboración multidisciplinaria dentro de Moffitt. Investigadores de los departamentos de Fisiología del Cáncer y Oncología Matemática Integrada son coautores del trabajo, con contribuciones críticas de miembros de los departamentos de Bioestadística y Bioinformática y Patología.
El trabajo fue apoyado por el National Cancer Institute P30-CA076292, U01-CA244101, U01-CA202958, Susan G. Komen CCR17481976, American Cancer Society, Florida's Bankhead-Coley Cancer Research Program 20B06 y subvenciones pilotodel Programa de Biología y Evolución del Cáncer de Moffitt y del Taller de Oncología Matemática Integrada.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de cáncer e instituto de investigación H. Lee Moffitt . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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