Investigadores de la Universidad de Osaka muestran en una colaboración de varios institutos que una sola sustitución de aminoácido en la proteína CX3CR1 puede actuar como predictor de esquizofrenia y autismo
La enfermedad de Huntington, la fibrosis quística y la distrofia muscular son todas enfermedades que pueden atribuirse a una sola mutación. El diagnóstico de estas enfermedades en un paciente asintomático es relativamente fácil. ¿Tiene la mutación? Entonces corre el riesgo. Enfermedades complejas, enPor otro lado, no tienen una huella mutacional clara. Un nuevo estudio multiinstitucional realizado por investigadores japoneses muestra una posible mutación genética rara que podría actuar como un predictor de dos trastornos del neurodesarrollo, la esquizofrenia y el autismo.
"La formación de sinapsis aberrantes es importante en la patogénesis de la esquizofrenia y el autismo", dice Toshihide Yamashita, profesor de la Universidad de Osaka, uno de los autores del estudio. "La microglía contribuye a la estructura y función de las conectividades de sinapsis".
La microglía son las únicas células en el cerebro que expresan el receptor CX3CR1. Se sabe que las mutaciones en este receptor afectan la conectividad de la sinapsis y causan un comportamiento social anormal en ratones. También se han asociado con enfermedades neuroinflamatorias como la esclerosis múltiple, pero ningún estudioha mostrado un papel en los trastornos del neurodesarrollo.
Trabajando con esta hipótesis, los investigadores realizaron un análisis estadístico del gen CX3CR1 en más de 7000 pacientes con esquizofrenia y autismo y sujetos sanos, encontrando un candidato mutante, un cambio de un solo aminoácido de alanina a treonina, como marcador candidato para la predicción.
"Las variantes raras alteran la función genética pero ocurren con baja frecuencia en una población. Son de gran interés para el estudio de enfermedades complejas que no tienen una causa mutacional clara", dijo Yamashita, quien agregó que la sustitución de alanina treonina era una variante rara.
La estructura de CX3CR1 incluye un dominio conocido como Helix 8, que es importante para iniciar una cascada de señalización. Los modelos informáticos mostraron que un cambio de aminoácido es suficiente para comprometer la señalización.
"La variante cambia la región de hidrófoba a hidrófila y desestabiliza la Hélice 8. Sobreexpresamos la mutación en las células y descubrimos que la señalización de Akt estaba interrumpida", explica Yamashita.
Según Yamashita, los hallazgos son los primeros en conectar una variación genética en la microglía con trastornos del neurodesarrollo. Además, espera que el descubrimiento pueda convertirse en una base para el diagnóstico predictivo.
"No existe una forma confiable de diagnosticar la esquizofrenia o el autismo en pacientes asintomáticos. Una comprensión más profunda de los factores de riesgo genéticos nos ayudará a desarrollar medidas preventivas".
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Materiales proporcionado por Universidad de Osaka . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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