Las células cerebrales llamadas astrocitos derivados de las células madre pluripotentes inducidas de pacientes con trastorno bipolar ofrecen un apoyo subóptimo para la actividad neuronal. En un artículo que aparece el 4 de marzo en la revista Informes de células madre , los investigadores muestran que este mal funcionamiento se puede rastrear a una molécula promotora de la inflamación llamada interleucina-6 IL-6, que es secretada por los astrocitos. Los resultados destacan el papel potencial de la señalización inflamatoria mediada por astrocitos en la enfermedad psiquiátrica,aunque se necesita más investigación.
"Nuestros hallazgos sugieren que la IL-6 puede contribuir a los defectos asociados con el trastorno bipolar, abriendo nuevas vías para la intervención clínica", dice el coautor principal del estudio Fred Gage del Instituto Salk de Estudios Biológicos.
Aproximadamente entre el 1 y el 3% de las personas sufren de trastorno bipolar, que se caracteriza por estados de ánimo recurrentes que van desde alta energía y euforia, conocidos como manía, hasta episodios de baja energía y depresivos. Varias líneas de evidencia sugieren un vínculo entre la señalización inflamatoria desequilibraday trastorno bipolar. Por ejemplo, estos pacientes muestran signos de inflamación crónica y tienen una mayor prevalencia de afecciones relacionadas con la inflamación, como enfermedades cardiovasculares, diabetes y síndrome metabólico. Además, tienen concentraciones más altas de citocinas proinflamatorias circulantes como IL-1? E IL-6, particularmente durante los episodios maníacos.
"Si bien la inflamación leve puede ser beneficiosa para muchos procesos neuronales, la sobreproducción de IL-6 puede empeorar los síntomas del trastorno bipolar y puede ser un objetivo terapéutico importante", dice la coautora principal del estudio, Maria Carolina Marchetto, del Instituto Salk paraBiological Studies y la Universidad de California, San Diego y el Departamento de Antropología de la Universidad de California en San Diego.
Se sabe que los astrocitos participan en la cascada inflamatoria dentro del cerebro. Estas células son activadas por IL-1 \ beta y otras citocinas proinflamatorias y, a su vez, secretan citocinas que participan en el proceso de neuroinflamación ".sobre el papel de la neuroinflamación en los trastornos psiquiátricos, nos preguntamos si la alteración de la señalización impulsada por la inflamación en los astrocitos se asociaba con el trastorno bipolar ", dice la coautora principal del estudio Renata Santos de Salk y el Instituto de Psiquiatría y Neurociencia de París.
Los investigadores desarrollaron previamente un método para generar rápidamente astrocitos sensibles a la inflamación a partir de células madre pluripotentes inducidas por humanos iPSC. En el nuevo estudio, compararon las firmas de inflamación en astrocitos derivados de iPSC generados a partir de seis pacientes con trastorno bipolar y cuatro sanosindividuos.
La respuesta de los astrocitos de los pacientes a las citocinas proinflamatorias reveló un patrón transcripcional único, que se caracterizó por una mayor expresión del gen IL-6. Como resultado, estas células secretaron más IL-6, lo que afectó negativamente la actividad deneuronas cocultivadas. La exposición al medio de cultivo de los astrocitos fue suficiente para disminuir la actividad neuronal, y este efecto fue parcialmente bloqueado por el anticuerpo inactivador de IL-6. Además, los niveles sanguíneos de IL-6 fueron más altos en pacientes que en individuos sanos.
"Estos resultados sugieren que los factores secretados de los astrocitos juegan un papel en la regulación de la actividad neuronal y que, en el caso del trastorno bipolar, la IL-6 al menos en parte media los efectos de los astrocitos activados por la inflamación sobre la actividad neuronal", dice primeroautor Krishna Vadodaria del Instituto Salk de Estudios Biológicos.
En el futuro, los investigadores planean investigar más a fondo el efecto de la IL-6 en la actividad neuronal. Mientras tanto, los hallazgos deben interpretarse con precaución. Es posible que los experimentos no imiten las condiciones de inflamación crónica asociadas con el trastorno bipolar y el cultivoEl sistema no incluía muchos tipos de células involucradas en respuestas inmunes potencialmente relevantes. Además, los astrocitos derivados de iPSC son relativamente inmaduros en comparación con los del cerebro de los pacientes bipolares, y hay una falta de biomarcadores confiables para determinar la edad exacta de desarrollo.
"En este momento, la extrapolación directa de los resultados a los pacientes sigue siendo un desafío", dice Gage. "A pesar de estas limitaciones, nuestros hallazgos aclaran aspectos del papel poco estudiado de los astrocitos en la neuroinflamación en los trastornos psiquiátricos".
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