Muchas enfermedades malignas se desarrollan como resultado de alteraciones genéticas en células individuales. Estas mutaciones genéticas a menudo causan proteínas alteradas que otorgan nuevas propiedades promotoras del crecimiento a la célula. Un buen ejemplo de este principio es una forma alterada de IDH1 relacionada con el cáncer.enzima que se descubrió inicialmente en ciertos tumores cerebrales malignos.
Los científicos habían notado que las mutaciones en la isocitrato deshidrogenasa IDH 1 casi siempre ocurren en la posición 132 de la cadena de aminoácidos de la enzima. Este reemplazo hace que se acumule un producto metabólico específico que promueve el cáncer en las células. Enzimas IDH no mutadas enlas células sanas no producen este metabolito ". Esto impulsó la idea de desarrollar un agente que inhiba la IDH1 mutante de posición 132", dijo Stefan Pusch del Centro Alemán de Investigación del Cáncer Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ. Añadió: "Nuestro objetivo esdesarrollar un medicamento que actúa sobre las células cancerosas mientras no influye en las células sanas con la enzima normal ".
En una alianza de investigación con Bayer AG, los investigadores del DKFZ y Bayer lograron conjuntamente encontrar una sustancia que se presume que es altamente selectiva. El compuesto de investigación, llamado BAY1436032, se está examinando actualmente en pruebas preclínicas exhaustivas para determinar su seguridad yeficacia.
Leucemia y cáncer de cerebro en ratones disminuyeron
La mutación 132 de IDH1 se ha encontrado hasta ahora no solo en varios tipos de cáncer cerebral oligodendroglioma, astrocitoma difuso y una porción más pequeña de glioblastomas sino también en aproximadamente el diez por ciento de las leucemias mieloides agudas LMA, así como en la biliscáncer de conducto y ciertos tumores óseos malignos. En dos estudios publicados actualmente, los investigadores de Heidelberg han demostrado la actividad preclínica de BAY1436032 contra la LMA y los tumores cerebrales astrocitoma en ratones.
En tratamiento con BAY1436032, los ratones que habían sido trasplantados con células de astrocitoma humano sobrevivieron significativamente más tiempo que los tipos no tratados. El agente, que puede administrarse con los alimentos, redujo sustancialmente los niveles del metabolito promotor del cáncer en el cáncer ". Incluso endosis altas los animales toleraron bien el tratamiento ", dijo Andreas von Deimling, jefe de una Unidad de Cooperación Clínica en el DKFZ y en el Hospital de la Universidad de Heidelberg." BAY1436032 realmente parece actuar específicamente sobre el IDH1 mutado en las células cancerosas ".
Las pruebas del agente contra la AML también tuvieron éxito. Los ratones que habían recibido células de leucemia humana con mutación IDH1 sobrevivieron más tiempo cuando fueron tratados con BAY1436032 que los animales no tratados. Además, las células madre de leucemia en su médula ósea se redujeron significativamente.
Las células cancerosas pierden propiedades de células madre
"Hay evidencia que sugiere que BAY1436032 no actúa citotóxico, sino que puede causar que las células tumorales se conviertan en células sanguíneas normales", afirmó el hematooncólogo y científico Alwin Krämer, quien dirige una Unidad de Cooperación Clínica del Centro Alemán de Investigación del Cáncery el Hospital de la Universidad de Heidelberg. Von Deimling, quien dirigió el estudio preclínico en gliomas, confirmó esta observación: "Las células cancerosas en los ratones bajo investigación perdieron sus características peligrosas de células madre y se convirtieron en precursores de células cerebrales normales".
Como se conocen un par de mutaciones diferentes en la posición de aminoácido 132 de IDH1, el equipo de investigación también probó la efectividad del compuesto en investigación contra estas variantes mutacionales. En ensayos bioquímicos y de cultivo celular, podrían demostrar que BAY1436032 es efectivo contra todosvariantes mutacionales conocidas en la posición 132. Además, hay indicios de que BAY1436032 puede cruzar la barrera hematoencefálica.
Tras estos prometedores resultados preclínicos, actualmente se está realizando un primer ensayo clínico en el Departamento de Neurología del Hospital de la Universidad de Heidelberg. El ensayo comprende pacientes con glioma y otros tumores sólidos con mutación IDH1 comprobada. El objetivo es determinar la tolerabilidad de BAY1436032 yla dosis adecuada ". Las terapias innovadoras son muy necesarias aquí", dijo von Deimling, "porque los astrocitomas resistentes a la terapia a menudo se convierten en tumores altamente agresivos que no pueden tratarse eficazmente con los medicamentos disponibles en la actualidad".
Además, en breve se lanzará un ensayo clínico internacional dirigido por Alwin Krämer para estudiar la tolerabilidad y la dosis adecuada de BAY1436032 contra la LMA mutante IDH1.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro Alemán de Investigación del Cáncer Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :