Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke y del Hospital Brigham and Women's, Harvard Medical School han identificado un mecanismo que explica por qué algunas mutaciones pueden causar enfermedades en un genoma pero benignas en otro.
En un estudio que aparece el 29 de junio de 2015, en la revista Naturaleza , los investigadores compararon miles de mutaciones humanas que causan enfermedades con las secuencias análogas de unas 100 especies animales. Descubrieron genomas no humanos portadores de mutaciones que causan enfermedades graves en humanos, pero fueron benignos en los animales.
Aunque generalmente está en línea con observaciones anteriores, la escala de los hallazgos motivó a los genetistas a encontrar la explicación de este aparente misterio.
"Encontramos muchos ejemplos en los que una especie entera debería tener una enfermedad genética grave, pero en cambio estar sana", dijo Nicholas Katsanis, Ph.D., director del Centro de Modelado de Enfermedades Humanas y profesor de biología celular y pediatría en Duke"Entonces, si podemos entender cómo los animales escapan de la enfermedad de mutaciones genéticas tan severas, podríamos tener una manera de mejorar a los humanos".
"Lo que consideramos es que para muchas mutaciones, debe haber un mecanismo de amortiguación, otra mutación que protege al animal de los efectos perjudiciales de la mutación que causa la enfermedad", dijo Katsanis.
Los investigadores consideraron dos posibles explicaciones: la supresión de la enfermedad podría ser el resultado de una o dos sustituciones adicionales en el mismo gen que amortigua el efecto dañino de la mutación; o la supresión puede ser causada por numerosas pequeñas sustituciones en todo el genoma que forman un agregado"proteger."
"La teoría evolutiva nos dijo que tal escudo debe existir, simplemente no sabíamos si funcionaría", dijo Katsanis. "Ahora sabemos al menos parte de la respuesta".
El equipo rastreó los cambios en la secuencia de proteínas que viajaban con la mutación causante de la enfermedad y eran candidatos para ofrecer protección. Si una especie perdiera al "viajero", también tendría que eliminar la mutación o extinguirse.
Los investigadores probaron esta noción utilizando herramientas moleculares para identificar estos sitios. Primero diseñaron proteínas mutantes que eran defectuosas, luego agregaron sitios secundarios y pudieron restaurar completamente la función de las proteínas.
"Al final, parece que puedes proteger las mutaciones con un solo cambio en otro lugar del mismo gen, creando un solo campeón", agregó Katsanis.
Con el advenimiento de la ingeniería del genoma, los científicos ahora están introduciendo cientos de mutaciones humanas diferentes en otras especies para estudiar sus efectos y desarrollar nuevos fármacos. Debido a que el efecto de las mutaciones en la función de las proteínas podría depender del contexto más amplio de la secuencia humana,Este enfoque también conducirá a serias conclusiones falsas negativas, advierte Katsanis.
"Realmente estamos comenzando a apreciar la complejidad fundamental del genoma humano y los genomas en general", dijo Katsanis. "Solía ser blanco y negro: mutación, mala; sin mutación, buena. Pero es mucho más compleja. Ahora estamos comenzando a poder calcular el efecto de las mutaciones en el contexto del resto del genoma. No hay duda de que esto mejorará nuestra capacidad de interpretar genomas humanos e informar la práctica clínica "
El coautor Shamil Sunyaev, Ph.D., profesor de medicina en el Hospital Brigham and Women's y la Escuela de Medicina de Harvard, está de acuerdo en que los resultados resaltan la complejidad de interpretar las secuencias de ADN.
"Nuestro estudio proporciona un ejemplo de la utilidad de la genómica comparativa y los modelos evolutivos para la medicina", dijo Sunyaev. "Al mismo tiempo, muestra cómo los datos acumulados por los genetistas médicos pueden usarse para comprender mejor la evolución. Más allá de la medicina y la evolución, el siguiente paso lógico sería explicar los mecanismos bioquímicos que subyacen a las interacciones entre mutaciones ".
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Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Duke . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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