Bloqueando una proteína clave que se encuentra enAnofeles gambia los mosquitos, el principal vector para la transmisión de la malaria a los humanos en África, podrían frustrar la infección con parásitos de la malaria y, por lo tanto, evitar que transmitan los parásitos a los humanos, según un estudio de investigadores del Instituto de Investigación de la Malaria Johns Hopkins en el JohnsEscuela de Salud Pública Hopkins Bloomberg.
En un experimento de laboratorio, los investigadores utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR/Cas9 para eliminar el gen de una proteína llamada CTL4 de Anopheles gambiae mosquitos. Esta eliminación hizo que los mosquitos fueran altamente resistentes al parásito de la malaria. Los investigadores encontraron que la interrupción de la proteína CTL4 provocó una disminución del 64 por ciento en la prevalencia de la infección. Los investigadores creen que atacar la proteína CTL4 podría ser la base de nuevas estrategias para controlarmalaria en regiones donde todavía es endémica.
Los hallazgos se publican en línea el 26 de enero en Biología PLoS.
"En comparación con la mayoría de las otras estrategias de manipulación de genes o ingeniería genética que se han estudiado, estos resultados son realmente potentes y prometedores", dice el autor principal del estudio, George Dimopoulos, PhD, profesor en el Departamento de Ciencia W. Harry Feinstone de la Escuela BloombergMicrobiología Molecular e Inmunología y subdirector del Instituto de Investigación de la Malaria Johns Hopkins. "Hacer esto con una población de mosquitos en la naturaleza podría ser todo lo que necesita para eliminar la malaria en esa región".
La malaria sigue siendo una de las principales enfermedades del mundo. En 2020, causó aproximadamente 241 millones de casos y 627 000 muertes, principalmente entre niños menores de cinco años, según la Organización Mundial de la Salud. El control de la malaria se basa en una combinación de medidas preventivas ytratamientos, incluidos mosquiteros, insecticidas, medicamentos antipalúdicos y, desde el año pasado, vacunación. Los científicos también se han centrado en la cadena de transmisión de mosquito a humano, investigando formas de hacer que los mosquitos sean más resistentes a los parásitos de la malaria.
Estudios previos han identificado CTL4, una proteína con múltiples funciones parcialmente desconocidas en Anofeles mosquitos, como posible objetivo de la alteración de los mosquitos. La reducción del nivel de CTL4, utilizando una técnica más antigua llamada interferencia de ARN ARNi, protege fuertementeAnofelesde infección con un parásito llamado Plasmodium berghei que causa una enfermedad similar a la malaria en roedores y se usa comúnmente para modelar la malaria humana.
Al mismo tiempo, los estudios han demostrado que reducirAnofeles CTL4 usando RNAi lo hace no protegerlos significativamente de la infección conPlasmodium falciparum, el parásito de la malaria humana más peligroso y el que más prevalece en África. Sin embargo, debido a las limitaciones de la tecnología RNAi, la reducción de CTL4 en esos estudios no fue completa.
En el nuevo estudio, Dimopoulos y sus colegas usaron la tecnología de eliminación de genes CRISPR/Cas9 más poderosa, esencialmente para eliminar CTL4 por completo.
Descubrieron que este agotamiento completo de CTL4 marcó una gran diferencia. Permitieron que los mosquitos sin CTL4 y CTL4 intactos, confinados en el laboratorio, se alimentaran de muestras de sangre humana mezcladas conP. falciparum parásitos, y luego observó, ocho días después, que los insectos sin CTL4 tenían índices de infección mucho más bajos. Cuando la concentración de parásitos en la comida de sangre era baja, imitando las condiciones típicas en la naturaleza, solo el 19.7 por ciento de los insectos sin CTL4-Los mosquitos CTL4 estaban infectados, en comparación con el 61,3 por ciento de los mosquitos de control. Cuando la concentración de parásitos en la comida de sangre era alta, solo el 45,0 por ciento de los mosquitos sin CTL4 albergaban los parásitos, en comparación con el 97,3 por ciento de sus primos CTL4 intactos..
Los estudios de modelos de transmisión de malaria sugieren que un grado tan fuerte de protección en una población de mosquitos se traduciría en una prevención casi completa de la transmisión local de mosquitos a humanos, dice Dimopoulos.
El estudio también incluyó experimentos que iluminaron los mecanismos biológicos por los cuales CTL4 normalmente ayuda a los parásitos de la malaria a sobrevivir dentro de los mosquitos. Esto representa un avance significativo en la ciencia básica de la malaria, además de su posible importancia traslacional, dice Dimopoulos.
Aunque la eliminación de CTL4 no tuvo un impacto significativo en la vida útil de los mosquitos en el estudio, los experimentos se realizaron en condiciones de laboratorio artificiales y, por lo tanto, deberían replicarse en condiciones más naturales antes de que el silenciamiento de CTL4 pudiera probarse como una estrategia de control de mosquitosCTL4 tiene múltiples funciones en los mosquitos, incluida una función esencial durante el desarrollo, por lo que cualquier estrategia anti-CTL4 apuntaría, por ejemplo, a silenciar la proteína solo en la edad adulta.
Dimopoulos y su equipo ahora están trabajando en estrategias para lograr esa supresión selectiva de CTL4, incluido el uso de técnicas de "impulso genético" que, en principio, podrían forzar un gen supresor de CTL4 artificial en las poblaciones de mosquitos en la naturaleza.
Esta investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de la Salud subvenciones R01AI12274 y R21AI131574, Bloomberg Philanthropies y la Iniciativa Irvine contra la Malaria de la Universidad de California. El trabajo también recibió el apoyo de una beca posdoctoral del Instituto de Investigación sobre la Malaria de Johns Hopkins.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por Escuela de Salud Pública Bloomberg de la Universidad Johns Hopkins. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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