A pesar de los avances significativos en la investigación del cáncer, la enfermedad sigue cobrando un precio devastador. Dado que el cáncer es una enfermedad de las propias células del cuerpo, que mutan y se desarrollan bajo la presión evolutiva, los tratamientos convencionales como la quimioterapia y la radiación a menudo dejan un residuo de resistenciacélulas que continúan expandiéndose y causando estragos.
La mejor arma contra este enemigo implacable sería la prevención, aunque hasta la fecha, este ha sido un objetivo difícil de alcanzar.
En un nuevo estudio, Stephen Albert Johnston y sus colegas describen un método para identificar los factores específicos del tumor en la sangre que pueden provocar una respuesta inmunitaria protectora en el cuerpo y que algún día se pueden aprovechar para producir una vacuna eficaz contra la enfermedad.
El nuevo estudio describe un medio para identificar rápidamente los péptidos producidos por mutaciones asociadas a tumores y luego examinar estos péptidos para encontrar aquellos que exhiban una fuerte respuesta inmune
Una nueva visión
El trabajo es parte de un cambio radical en el campo de la oncología, donde cada vez más, el sistema inmunológico del cuerpo es inducido a atacar la enfermedad. Las inmunoterapias ya han demostrado una efectividad asombrosa contra ciertos cánceres que antes eran intratables y un par de científicos fueron premiados este año.Premio Nobel por su investigación sobre los mecanismos inmunitarios conocidos como inhibidores de puntos de control.
La técnica descrita en el nuevo estudio se basa en bibliotecas de péptidos impresos en portaobjetos conocidos como matrices de péptidos. Cuando dichas matrices se exponen a antígenos ligados al cáncer en muestras de sangre de pacientes, péptidos específicos se unen con anticuerpos, lo que sugiere que son reconocidos por elsistema inmunológico y puede usarse en una vacuna contra ese cáncer.
Los resultados del estudio indican que las mutaciones de péptidos asociados a tumores no solo se unen a anticuerpos inmunes, sino que pueden proporcionar protección eficaz contra el cáncer al menos en modelos animales de la enfermedad. Los péptidos que generan una fuerte respuesta inmunitaria podrían incorporarse en unvacuna o, alternativamente, se usa junto con otras formas de inmunoterapia para tratar cánceres existentes.
Johnston y sus colegas utilizaron matrices de péptidos para detectar péptidos ligados a tumores en muestras de sangre de perros, examinando las respuestas a 9 formas diferentes de cáncer. Los antígenos que mostraban la mayor respuesta inmune en la matriz se evaluaron luego para determinar su efecto protector contra dosformas de cáncer, en un modelo de ratón.
El estudio confirmó que algunos de los péptidos que exhibían una fuerte respuesta de anticuerpos en las matrices de péptidos ofrecían protección contra el cáncer en ratones, mientras que los péptidos no inmunogénicos no.
"Nuestro sistema tiene las ventajas de no requerir tejido tumoral para la secuencia de ADN y no tener que adivinar si una mutación provoca una respuesta inmune", dice Johnston.
Johnston dirige el Centro de Innovaciones en Medicina del Instituto Biodesign. El nuevo estudio aparece en la revista Informes científicos .
Oculto a plena vista
Cuando los virus, bacterias u otros patógenos atacan el cuerpo, a menudo portan firmas moleculares particulares que no están presentes en las células normales. El sistema inmunológico puede reconocer estas firmas extrañas, montando una defensa contra el invasor que causa la enfermedad.
El cáncer es diferente. Debido a que el cáncer es una enfermedad que involucra a las propias células nativas del cuerpo, faltan la mayoría de los signos reveladores de una presencia extraterrestre, capaz de activar el sistema inmunológico.
Afortunadamente, el cuerpo no está completamente indefenso contra el cáncer. Ciertos signos de enfermedad producidos por tumores cancerosos pueden provocar una respuesta inmune. Los péptidos mutados particulares pueden actuar para alertar al sistema inmunológico, una vez que se han expresado, procesado y presentado en elsuperficie celular, lo que permite que los guerreros del sistema inmunológico, las células T, reconozcan y ataquen el cáncer.
Identificar y aprovechar estos factores, conocidos como neoantígenos, es el enfoque del nuevo estudio.
Pero mientras que el cáncer produce una variedad de mutaciones, cuyos rastros pueden ser registrados por el sistema inmunológico, Johnston señala que no todas las mutaciones se crean de la misma manera. Se ha demostrado que una forma específica, conocida como mutaciones de cambio de marco, son estimuladores más efectivosde respuesta inmune. Hasta ahora han sido difíciles de aislar e identificar.
Si se pueden reconocer y aplicar mutaciones de cambio de marco específicas del tumor en la terapia del cáncer, los resultados son potencialmente dramáticos, porque las células T específicas de los neoantígenos del cáncer pueden atacar agresivamente las células malignas sin dañar el tejido normal.
marcos de referencia cambiantes
La mayoría de los esfuerzos hacia una vacuna contra el cáncer se han centrado en las llamadas mutaciones puntuales. Estas mutaciones ocurren cuando una sola letra de nucleótido de ADN se reemplaza con un nucleótido diferente. Por ejemplo, una secuencia original de ACCTACA podría mutar para formar una secuencia que lea ACCTATA.
Por lo tanto, las mutaciones puntuales dejan la longitud de la secuencia sin cambios, alterando solo el contenido del ADN y las transcripciones de ARN resultantes. Por el contrario, las mutaciones de desplazamiento de marco ocurren cuando se insertan o eliminan letras de secuencia. INDELS es el término para estas mutaciones de inserción-deleción.
Actualmente, el uso de mutaciones puntuales para vacunas experimentales contra el cáncer se ha basado en gran medida en algoritmos que hacen predicciones sobre qué neoantígenos producirán una respuesta inmunitaria eficaz, cuya eficacia solo se puede probar una vez que se ha fabricado la vacuna. El proceso, que esse estima que tomará de 1 a 3 meses, es engorroso, muy costoso e inexacto. El uso de matrices de péptidos con desplazamiento de marco podría proporcionar información inmediata sobre los candidatos a vacunas de péptidos y evaluar su reactividad inmunológica antes de la formulación de vacunas
Además de los indeles, las mutaciones de desplazamiento de marco pueden ocurrir a través de un proceso conocido como empalme incorrecto del exón. El empalme del exón ocurre antes de la traducción del ARN a la proteína. Aquí, las secuencias de nucleótidos conocidas como intrones, que no codifican proteínas, se cortan deLas secuencias y los extremos de las regiones codificantes restantes, conocidas como exones, se fusionan. Este proceso puede empalmar incorrectamente, ya sea omitiendo parte del exón o incluyendo parte de la secuencia del intrón no deseado. Al igual que las mutaciones indel, el empalme incorrecto del exón es un ricofuente de mutaciones inmunogénicas, explorada en la investigación actual.
La búsqueda
El nuevo estudio describe un medio para descubrir péptidos específicos de tumores resultantes de mutaciones de cambio de marco mediante la preparación de matrices de péptidos que contienen bibliotecas de péptidos de cambio de marco para sondear anticuerpos específicos contra el cáncer en perros, y luego probar la capacidad de los antígenos resultantes paraproteger contra el cáncer en un modelo de ratón.
Los perros están sujetos a una variedad de cánceres que también afectan a los humanos, lo que los convierte en sujetos atractivos para dicho estudio. Johnston planea explorar vacunas tanto terapéuticas como profilácticas en perros en paralelo a los ensayos en humanos.
Como señalan los autores, hay un número finito de posibles péptidos que muestran mutaciones de desplazamiento de marco, por lo que es posible construir matrices capaces de interrogar todo el espacio de secuencia de estas mutaciones, estableciendo finalmente los candidatos más inmunogénicos. Un grupo de 10-20tales péptidos de cambio de marco podrían usarse para una vacuna contra el cáncer.
En el presente estudio, se sintetizaron 830 péptidos de 377 antígenos de desplazamiento de marco previstos y se colocaron en portaobjetos de matriz. 116 muestras de suero sanguíneo de 26 razas de perros, que representan 9 tipos de cáncer de perro carcinoma, fibrosarcoma, hemangiosarcoma, linfoma, tumor de mastocitos, osteosarcoma, sarcoma histiocítico, sarcoma de células sinoviales e histiocitosis maligna se examinaron en la matriz de péptidos de cambio de marco de perro.Se utilizaron como control 52 muestras de sangre de perros sanos de la misma edad cada antígeno de cambio de marco se representó con 1-4 péptidos de cambio de marco, 17 nucleótidos de longitud en la matriz.
Las pruebas posteriores de los péptidos de cambio de marco demostraron que los péptidos reactivos proporcionaron protección de células T contra el melanoma y el cáncer de mama en ratones, mientras que los péptidos no reactivos no ofrecieron tal protección. Curiosamente, esta protección tumoral se correlacionó directamente con el grado de respuesta de anticuerpos a los péptidos de cambio de marco de lecturavisto en los resultados de la matriz.
La investigación allana el camino para el desarrollo de nuevas y potentes armas contra el cáncer, aprovechando las propias defensas inmunológicas del cuerpo para detener a este asesino líder en su camino.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Biodiseño de la Universidad Estatal de Arizona . Original escrito por Richard Harth, escritor científico senior, Biodesign Institute en ASU. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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