Un equipo dirigido por científicos de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania diseñó nuevas y potentes moléculas antimicrobianas a partir de proteínas tóxicas que se encuentran en el veneno de avispa. El equipo espera convertir las moléculas en nuevos fármacos para matar bacterias, un avance importante quenúmero creciente de bacterias resistentes a los antibióticos que pueden causar enfermedades como sepsis y tuberculosis.
En el estudio, publicado hoy en Actas de la Academia Nacional de Ciencias , los investigadores alteraron una pequeña proteína altamente tóxica de una especie de avispa asiática común, Vespula lewisii, la avispa chaqueta amarilla coreana. Las alteraciones mejoraron la capacidad de la molécula para matar células bacterianas al tiempo que redujeron en gran medida su capacidad para dañar las células humanas.modelos, los científicos demostraron que esta familia de nuevas moléculas antimicrobianas fabricadas con estas alteraciones podría proteger a los ratones de infecciones bacterianas que de otro modo serían letales
Existe una necesidad urgente de nuevos tratamientos farmacológicos para las infecciones bacterianas, ya que muchas especies bacterianas circulantes han desarrollado una resistencia a los medicamentos más antiguos. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Han estimado que cada año casi tres millones de estadounidenses se infectan con antibióticos-microbios resistentes y más de 35.000 mueren a causa de ellos. A nivel mundial, el problema es aún peor: se cree que la sepsis, un síndrome inflamatorio a menudo fatal desencadenado por una infección bacteriana extensa, ha causado aproximadamente una de cada cinco muertes en todo el mundo en 2017.
"Se necesitan con urgencia nuevos antibióticos para tratar el número cada vez mayor de infecciones resistentes a los fármacos, y los venenos son una fuente sin explotar de nuevos fármacos potenciales. Creemos que las moléculas derivadas del veneno, como las que diseñamos en este estudioser una fuente valiosa de nuevos antibióticos ", dijo el autor principal del estudio, César de la Fuente, PhD, profesor asistente presidencial de psiquiatría, microbiología y bioingeniería en Penn.
De la Fuente y su equipo comenzaron con una pequeña proteína, o "péptido", llamado mastoparán-L, un ingrediente clave en el veneno de las avispas Vespula lewisii. El veneno que contiene mastoparán-L generalmente no es peligroso para los humanos en las pequeñasdosis administradas por picaduras de avispa, pero es bastante tóxico. Destruye los glóbulos rojos y desencadena un tipo de reacción alérgica / inflamatoria que en personas susceptibles puede conducir a un síndrome fatal llamado anafilaxia, en el que la presión arterial baja y la respiración se vuelve difícilo imposible.
Mastoparan-L mast-L también es conocido por su toxicidad moderada para las especies bacterianas, lo que lo convierte en un posible punto de partida para la ingeniería de nuevos antibióticos. Pero aún existen algunas incógnitas, incluida la forma de mejorar sus propiedades antibacterianas ycómo hacerlo seguro para los humanos.
El equipo buscó en una base de datos de cientos de péptidos antimicrobianos conocidos y encontró una pequeña región, el llamado motivo pentapéptido, que se asoció con una fuerte actividad contra las bacterias. Luego, los investigadores utilizaron este motivo para reemplazar una sección en un extremo del mástil-L que se cree que es la principal fuente de toxicidad para las células humanas.
En un conjunto clave de experimentos, los investigadores trataron ratones con mast-MO varias horas después de infectarlos con cepas de la bacteria E. coli o Staphylococcus aureus que de otro modo serían letales e inductoras de sepsis. En cada prueba, el péptido antimicrobiano mantuvo el 80 por ciento deratones tratados vivos. Por el contrario, los ratones tratados con mast-L tenían menos probabilidades de sobrevivir y mostraron efectos secundarios tóxicos graves cuando se trataron con dosis más altas, dosis en las que mast-MO no causó toxicidad evidente.
La potencia del mast-MO en estas pruebas también pareció ser comparable a la de los antibióticos existentes como la gentamicina y el imipenem, para los cuales se necesitan alternativas debido a la propagación de cepas bacterianas resistentes.
De la Fuente y sus colegas encontraron evidencia en el estudio de que el mast-MO mata las células bacterianas al hacer que sus membranas externas sean más porosas, lo que también puede mejorar la capacidad de los antibióticos coadministrados para penetrar en las células, y al convocar antimicrobianosglóbulos blancos. Al mismo tiempo, el mast-MO parece amortiguar el tipo de reacción inmune dañina que puede provocar una enfermedad grave en algunas infecciones bacterianas.
Los investigadores crearon docenas de variantes de mast-MO y encontraron varias que parecían tener una potencia antimicrobiana significativamente mejorada sin toxicidad para las células humanas. Esperan desarrollar una o más de estas moléculas en nuevos antibióticos, y esperan tomarun enfoque similar en el futuro para convertir otras toxinas del veneno en prometedores candidatos a antibióticos.
"Los principios y enfoques que usamos en este estudio se pueden aplicar de manera más amplia para comprender mejor las propiedades antimicrobianas e inmunomoduladoras de las moléculas de péptidos y aprovechar ese conocimiento para crear nuevos tratamientos valiosos", dijo de la Fuente.
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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