En estudios preclínicos, los tumores que expresaron de manera consitutiva la proteína indolamina 2,3-dioxigenasa IDO1 respondieron al inhibidor de la ciclooxigenasa-2 COX-2 celecoxib Celebrex y mejoraron la infiltración de ciertos subconjuntos de células T, lo que las convierte enmás probabilidades de responder a las terapias anti-PD1, informan los investigadores en Investigación en inmunología del cáncer , una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer. El autor principal fue Benoit J. Van den Eynde, MD, PhD, profesor del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer en el Instituto de Duve y la Université catholique de Louvain en Bruselas, Bélgica.
"Un desafío clave en la inmunoterapia contra el cáncer es comprender por qué algunos pacientes responden a la inmunoterapia pero muchos otros no", dijo Van den Eynde. "Si entendemos por qué, entonces podemos seleccionar y tratar solo a aquellos pacientes que se beneficiarán de latratamiento, pero lo más importante es que podemos diseñar estrategias para que la inmunoterapia funcione en aquellos que actualmente no responden ".
Muchos tumores usan IDO1 como un escudo para protegerse del ataque inmunológico, explicó Van den Eynde. Algunos de ellos comienzan a construir y levantar sus escudos cuando son atacados por células T, lo que se llama resistencia adaptativa. En tales tumores, IDO1la expresión se asocia con inflamación e infiltración de células T.
Sin embargo, algunos tumores producen IDO1 constitutivamente continuamente y tienen sus escudos listos y levantados antes de cualquier ataque inmunológico. Dichos tumores están completamente protegidos y pueden prevenir el ataque de células T al inhabilitar las células T de inmediato ". Esto es lo que llamamosresistencia intrínseca y puede explicar por qué algunos tumores son 'fríos', es decir, no infiltrados por células T ", dijo Van den Eynde.
"Queríamos comprender los mecanismos moleculares que hacen que algunos tumores expresen IDO1 de manera constitutiva", agregó.
Utilizando dos líneas celulares de melanoma humano, Van den Eynde y sus colegas demostraron por primera vez que la COX-2 y su producto, prostaglandina E2 PGE2, causaban la expresión constitutiva de IDO1 mediante la utilización de las vías de señalización celular MAPK, PKC y PI3K.Estos resultados también se mantuvieron en otras líneas de células tumorales humanas, incluidas las líneas celulares de cáncer de pulmón, ovario y cabeza y cuello. "Estos datos proporcionan evidencia de que la COX-2 impulsa la inmunosupresión inducida por tumores a través de la expresión constitutiva de IDO1", dijo Van den Eynde.célebre.
A continuación, demostraron que los ratones inmunodeficientes reconstituidos con linfocitos humanos y portadores de xenoinjertos de tumores de ovario humanos con expresión constitutiva de IDO1 respondían al celecoxib, así como al inhibidor de IDO1, epacadostat. "Los resultados que observamos con los inhibidores de COX-2 y los inhibidores de IDO1 fueron idénticos, lo que fue una sorpresa ", dijo Van den Eynde." Siempre es muy útil tener dos compuestos que actúen en la misma vía con dos modos de acción diferentes: en caso de que los tumores comiencen a resistir un compuesto, aún pueden ser sensibles alotro."
Al extraer los datos de transcriptómica de 1.041 líneas celulares de tumores humanos diferentes del Broad Institute, los investigadores encontraron una correlación entre la expresión de IDO1 y la activación del eje COX-2 / PGE2 en varios tipos de cáncer, incluidos el de estómago, páncreas, hígado ycánceres de pulmón y sarcoma.
"Nuestros estudios proporcionan un fundamento claro para probar, en las clínicas, combinaciones de inmunoterapia anti-PD1 e inhibidores de COX-2", dijo Van den Eynde. "Esto debería ser sencillo dado que tanto anti-PD1 como COX-2 ya están aprobados para uso clínico en diferentes contextos ". El análisis inicial del equipo indicó que alrededor del 10 al 50 por ciento de los tumores humanos expresan IDO1 de manera constitutiva, según el tipo de tumor.
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Materiales proporcionado por Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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