La transferencia de células adoptivas ACT es una prometedora inmunoterapia contra el cáncer que consiste en aislar las células T de los pacientes con cáncer que son capaces de atacar su tumor, seleccionar las células T más activas y expandirlas en el laboratorio, y luego transfundirlas nuevamente a los pacientes.ACT ya está disponible en la clínica para algunas enfermedades: la terapia CAR T, una forma de ACT, fue aprobada por la FDA en 2017 para niños con leucemia linfoblástica aguda y adultos con linfomas avanzados, y muchos ensayos clínicos de otra forma de ACTestán en curso en el melanoma.
Aunque ACT ha producido resultados dramáticos en algunos de estos pacientes, no todos responden, y la terapia hasta ahora ha demostrado ser menos efectiva contra tumores sólidos. La optimización de ACT podría permitir que más pacientes con más tipos de cáncer se beneficien de la terapia prometedora.
La combinación de ACT con un inhibidor de la quinasa pan-PIM y un inhibidor de PD1 mejora los resultados en un modelo preclínico, informan investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC en un artículo publicado en línea en octubre por Investigación clínica del cáncer . Mostraron que este tratamiento de combinación triple PPiT duplicó la migración de las células T antitumorales al sitio del tumor y cuadruplicó la supervivencia en ratones en comparación con ACT solo.
"Con esta terapia de combinación triple, persistieron muchas más células T. Eso es importante para ACT, porque cuanto más tiempo las células T transfundidas dicen dentro del huésped para combatir las células tumorales, mejor", dice Shikhar Mehrotra, Ph.D., seniorautor del artículo, quien es director co-científico de los programas de oncología e inmunoterapia en el Departamento de Cirugía de la Universidad de Medicina de Carolina del Sur y miembro del Centro de Cáncer Hollings.
De los dos agentes administrados junto con ACT como parte de esta terapia de combinación triple, los inhibidores PD1 son mucho más conocidos. Los éxitos clínicos con los inhibidores de punto de control, incluidos los inhibidores PD1 y PDL1, marcaron el comienzo de la inmunoterapia como el quinto pilar de la terapia contra el cáncer, donde se uniólas filas de quimioterapia, cirugía, radioterapia y terapia dirigida. Los inhibidores PD1 y PDL1 quitan los frenos del sistema inmune, permitiendo que sus células T "vean" los tumores que se habían estado ocultando a simple vista.
En contraste, los inhibidores de la quinasa PIM son relativamente nuevos niños en el bloque. Las quinasas PIM son proteínas que pueden controlar muchos procesos celulares, incluida la energía. Un obstáculo clínico para ACT ha sido la falta de energía mostrada por las células T readministradas. Mehrotra y suEl equipo se propuso determinar si atacar a la PIM quinasa con un inhibidor podría ayudar a estas células readministradas a mantener su energía por más tiempo.
"La célula AT que comienza a proliferar es como cualquier persona que comienza fresca por la mañana con mucha energía", explica Mehrotra. "Así como la persona puede tener menos energía a medida que avanza el día, la célula T puede convertirse en'cansado' y menos efectivo. Nos preguntamos si los inhibidores de la quinasa PIM podrían ayudar a evitar que eso suceda ".
Mehrotra y su equipo apuntaron a las quinasas PIM en las células T para que actúen como un subtipo específico de células T, llamadas células T de memoria central. La mayoría de los ensayos ACT utilizan células T efectoras en rápida expansión células T que están listas para atacar el tumor, pero estas células T a menudo se agotan cuando se vuelven a colocar en los pacientes. Las células T de memoria central producen respuestas más duraderas contra las células tumorales. Cuando Mehrotra y su equipo bloquearon las quinasas PIM en las células T, las células comenzaron a actuar como células T de memoria, como se demostrópor un aumento en las poblaciones celulares que expresan marcadores de células T de memoria central.
"Todas las células requieren energía", dice Mehrotra. "Si puede controlar la forma en que las células T usan su energía, podría impedir que se agoten. En este caso, apuntamos a las quinasas PIM y lo demostramos, en combinación conterapia de punto de control y ACT, obtenemos una mejora en la respuesta de las células T y el control del tumor "
De hecho, en un modelo de ratón, la terapia de combinación triple, o PPiT, controlaba mejor el crecimiento del melanoma establecido que ACT, la terapia de punto de control o los inhibidores de quinasa PIM solos o las combinaciones duales de ACT y un inhibidor de quinasa PIM o la terapia de ACT y punto de controlAdemás, más células T se infiltraron en el tumor y disminuyeron la expresión de PD1, lo que dificulta la desactivación de los tumores.
"En última instancia, queremos poder implementar este enfoque terapéutico en la clínica", dice Mehrotra. "Sin embargo, primero debemos explorar los posibles efectos secundarios de los inhibidores de la quinasa pan-PIM y determinar si un inhibidor más selectivo se dirige solo a unoel tipo de quinasa PIM podría ser tan eficaz y presentar menos efectos secundarios potenciales ".
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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