En un artículo publicado en línea antes de la impresión el 13 de marzo de 2017 por el Revista de investigación clínica , los investigadores de la Universidad de Medicina de Carolina del Sur MUSC informan una investigación preclínica que muestra que la moesina, una proteína organizadora del dominio de membrana, controla la función reguladora de las células T Treg, así como la abundancia y la estabilidad del factor de crecimiento transformante beta TGF-beta receptores en la superficie de las células, proporcionando un objetivo terapéutico potencial para la inmunoterapia contra el cáncer.
Sus hallazgos muestran que el TGF-beta actúa a nivel de proteína para generar Tregs en el microambiente tumoral. Aunque el sistema inmune humano es capaz de erradicar el cáncer, Tregs amortigua la respuesta inmune y protege las células cancerosas contra la muerte del tumor es decir, citotóxico Células T. El estudio MUSC es el primero en mostrar que eliminar la moesina reduce la expresión del receptor de TGF-beta y la posterior generación de Treg para restaurar la inmunidad antitumoral.
Las células T, un subtipo de glóbulos blancos, pueden atacar y matar eficazmente las células tumorales cuando son activadas por la proteína TGF-beta. Sin embargo, el sistema inmune tiene una red sofisticada de controles y equilibrios para garantizar que el cuerpo no produzcamuchas de estas células T citotóxicas dañan sus propias células y tejidos.Cuando la reacción inmune se completa, el TGF-beta le indica a las células T ingenuas que se conviertan en Tregs que suprimen y degradan las células T inflamatorias activadas, asegurando que no produzcan en excesofactores inmunes que pueden conducir a una enfermedad autoinmune.
Las células cancerosas han aprendido a secuestrar este sistema de controles y equilibrios para esconderse de las células T que matan tumores. Muchos cánceres producen TGF-beta que une los receptores en las células T auxiliares que matan tumores para que no puedan ser reclutados paracombatir el tumor. Las células T se convierten en Tregs, que suprimen la respuesta inmune contra el cáncer.
Inhibir la moesina podría ayudar a prevenir la conversión de células T vírgenes en Tregs, restaurando así la respuesta inmune antitumoral.
"Debido a que la moesina apoya una mayor producción de Treg, podríamos diseñar inhibidores de la moesina para detener o ralentizar la señalización activa de TGF-beta y ralentizar la conversión de Treg para que las células T antitumorales puedan tener la oportunidad de ver el cáncer y erradicarlo", explicaZihai Li, MD, Ph.D., presidente del Departamento de Microbiología e Inmunología del MUSC y autor principal del artículo.
Estudios anteriores de Philip Howe, Ph.D., presidente del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular del MUSC y coautor del artículo, demostraron que muchos genes de transición mesenquimatosos epiteliales mediados por TGF-beta, incluida la moesina, fueron reprimidos poruna proteína de unión a ARN en células epiteliales sanas y que la expresión de moesina podría restaurarse mediante la estimulación de TGF-beta.
Esta capacidad de TGF-beta para aumentar drásticamente la expresión de moesina llevó al equipo a investigar el papel de moesin en la generación de Treg. Junto con otros colegas de MUSC, el equipo comparó las habilidades de las células T auxiliares con y sin moesina para convertirse en iTregs. Encontraronesa moesina promueve la generación de Treg al interactuar con un receptor de TGF-beta T? R-II para que esté más disponible, mejorando así la señalización de TGF-beta. Por el contrario, la señalización de TGF-beta se redujo en ausencia de moesina, lo que perjudica el desarrolloy función de Tregs.
Quizás los resultados más convincentes fueron proporcionados por estudios que involucraron la terapia con células T adoptivas en un modelo de melanoma en ratones. En la terapia con células T adoptivas, las células T que matan tumores se "recolectan" de un humano o animal con cáncer y se amplifican o no "sobrealimentado "antes de reinfundirse en el donante. Aunque estas células reinfundidas pueden ser muy efectivas para matar tumores, no siempre sobreviven a largo plazo, preparando el escenario para la recurrencia.
El equipo de investigación de MUSC demostró que estas células T CD8 + anticancerígenas reinfundidas no solo experimentaron una rápida activación y expansión en ratones que carecían de moesina, sino que también sobrevivieron más tiempo, reduciendo la probabilidad de recurrencia. De hecho, después de la transferencia adoptiva de células T, todosde los ratones que tenían moesina recayeron mientras que la mayoría de los ratones que carecían de moesina se curaron.
"Cuando los ratones que carecían de moesina no tuvieron recurrencia, esto fue realmente emocionante. No solo estábamos eliminando la moesina sino que, cuando dimos células T a los tumores activos, esas células T podían controlar el cáncer durante mucho tiempo", explicaEphraim Ansa-Addo, Ph.D., becario postdoctoral en el Departamento de Microbiología e Inmunología y autor principal del artículo.
Estos hallazgos sugieren que la moesina podría ser un objetivo terapéutico en el desarrollo de nuevos tratamientos para el cáncer y los trastornos inmunes relacionados con Treg. Los moduladores químicos de la moesina podrían controlar la función de las células T al inhibir la moesina en los cánceres o inducirla a tratar enfermedades autoinmunes.los moduladores también podrían combinarse con los regímenes actuales de inmunoterapia.
"Estos hallazgos son muy interesantes para el campo y proporcionan muchas direcciones para futuras investigaciones sobre terapias alternativas", dice Li.
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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