Los melanomas tienden a ser "calientes" o "fríos"; si están calientes, la inmunoterapia enciende los tumores de melanoma como balizas para su eliminación por el sistema inmunitario; pero 40-50 por ciento de los melanomas son fríos, haciéndolos invisibles para el sistema inmunitariosistema, y los pacientes con tumores fríos tienden a mostrar pocos beneficios de las inmunoterapias. El problema es que ha sido imposible distinguir un melanoma caliente de uno frío: la solución ha sido administrar inmunoterapia y esperar lo mejor, lo que a menudo lleva a la emaciacióntiempo y recursos.Ahora, un estudio del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado presentado en la Reunión Anual 2019 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer AACR identifica una posible forma de predecir qué melanomas son fríos y calientes: tumores con mutaciones en genes que conducen a la sobreactivación dela vía de señalización de NF-kB tenía más de tres veces más probabilidades de responder a la inmunoterapia anti-PD1 en comparación con los tumores en los que estos cambios estaban ausentes.
"Quiero hacer un poco más de examen, pero estamos bastante cerca de identificar un alto NF-kB como un predictor de respuesta", dice Carol Amato, MS, investigadora del CU Cancer Center y asistente de investigación profesional de alto nivel.
Un factor hipotético para crear un tumor "caliente" es la carga general de mutación tumoral, el número total de mutaciones que posee un tumor, con la idea de que más mutaciones crearían más diferencias entre el tumor y el tejido sano, lo que llevaría a unmayor probabilidad de que el sistema inmunitario reconozca el tejido tumoral como extraño y trabaje para eliminarlo.
Sin embargo, Amato y sus colegas, incluidos William Robinson, MD, PhD, y el primer autor Keith Wells, MD, muestran que si bien la carga general de mutación tumoral puede aumentar la posibilidad de cambios genéticos importantes, la capacidad del sistema inmune para ver el tejido tumoral puede depender másen cambios específicos e importantes que en la carga de mutación general.
Para descubrir cuáles son estos cambios, el grupo aprovechó las muestras de pacientes recolectadas en el transcurso de una década por el laboratorio Robinson en el Biorepository de cáncer de piel de Colorado.
"Básicamente, hace unos años, decidimos hacer una secuenciación del exoma completo en nuestro biorepositorio, alrededor de 500 muestras de melanoma en total. En este proyecto, preguntamos cuál de estos 400 pacientes había sido tratado con inmunoterapia, y si era genético oLas características genómicas de sus tumores podrían predecir la respuesta al tratamiento ", dice Amato.
De 52 pacientes tratados con inmunoterapias anti-PD1, 21 respondieron favorablemente a la terapia y 31 mostraron poco o ningún beneficio. Sesenta y siete por ciento de los que respondieron favorablemente tuvieron alteraciones en los genes asociados con la vía de señalización de NF-kB, en comparación con solo19 por ciento en pacientes cuyos tumores no respondieron a la inmunoterapia.
"NF-kB es una vía compleja: a veces es mala y otras es buena. El contexto celular puede ser diferente al contexto del tratamiento", dice Amato.
Lo que quiere decir es que, por un lado, la señalización de NF-kB sobreactiva se ha implicado en el desarrollo de muchos tipos de cáncer "a veces es malo". Pero, por otro lado, la señalización de NF-kB sobreactivada puedetambién permite inmunoterapias para atacar mejor los cánceres existentes "a veces es bueno".
"Lo que mostramos es que los cánceres con alteraciones que activan en exceso el NF-kB pueden beneficiarse mejor de la inmunoterapia", dice Amato.
Exactamente por qué este es el caso es complejo y requiere mirar dentro de la vía de señalización de NF-kB a una mutación específica en NFKBIE, un regulador negativo de NF-kB. Esta mutación, G34E, que se encuentra solo en tumores que respondieron a la inmunoterapia, tieneun efecto como la eliminación de un limitador en NF-kB, lo que permite una mayor activación de esta vía. Luego, cuando se activó especialmente, el factor de transcripción NF-kB pudo pasar al núcleo celular, donde magnificó la expresión del gen CD83.
"Y creemos que CD83 está mejorando la capacidad de respuesta del tumor a la inmunoterapia", dice Amato, explicando esta acción al sugerir que CD83 puede presentar antígenos en la superficie de las células tumorales que hacen que estas células sean más visibles para el sistema inmunitario.
Cuando el grupo incrementó artificialmente las mutaciones NFKBIE G34E, vieron una mayor señalización de NF-kB. Y esta actividad fue independiente de muchas de las alteraciones genéticas comúnmente observadas en el melanoma, por ejemplo, mutaciones BRAF y NRAS.
"Incluso más allá de la carga de mutación tumoral, estos cambios específicos podrían ayudar a los médicos a predecir qué pacientes con melanoma responderán y qué pacientes no responderán a las inmunoterapias anti-PD1", dice Amato.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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