Los científicos del Instituto Wistar han descubierto una nueva clase de compuestos que combinan de manera única la eliminación directa de antibióticos de patógenos bacterianos resistentes a los medicamentos con una respuesta inmune rápida simultánea para combatir la resistencia a los antimicrobianos RAM. Estos hallazgos se publicaron hoy en Naturaleza .
La Organización Mundial de la Salud OMS ha declarado la resistencia a los antimicrobianos como una de las diez principales amenazas de salud pública contra la humanidad a nivel mundial. Se estima que para el año 2050, las infecciones resistentes a los antibióticos podrían cobrar 10 millones de vidas cada año e imponer una carga acumulada de 100 billones de dólaresen la economía global. La lista de bacterias que se están volviendo resistentes al tratamiento con todas las opciones de antibióticos disponibles está creciendo y hay pocos medicamentos nuevos en proceso, lo que crea una necesidad urgente de nuevas clases de antibióticos para prevenir crisis de salud pública.
"Tomamos una estrategia creativa de doble filo para desarrollar nuevas moléculas que pueden matar infecciones difíciles de tratar mientras mejoran la respuesta inmune natural del huésped", dijo Farokh Dotiwala, MBBS, Ph.D., profesor asistente de Vaccine& Immunotherapy Center y autor principal del esfuerzo para identificar una nueva generación de antimicrobianos denominada inmuno-antibióticos de acción dual DAIA.
Los antibióticos existentes se dirigen a funciones bacterianas esenciales, incluida la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, la construcción de la membrana celular y las vías metabólicas. Sin embargo, las bacterias pueden adquirir resistencia a los medicamentos al mutar el blanco bacteriano contra el que se dirige el antibiótico, inactivar los medicamentos o bombearlosafuera.
"Razonamos que aprovechar el sistema inmunológico para atacar simultáneamente a las bacterias en dos frentes diferentes dificulta que desarrollen resistencia", dijo Dotiwala.
Él y sus colegas se centraron en una vía metabólica que es esencial para la mayoría de las bacterias pero que está ausente en los seres humanos, lo que la convierte en un objetivo ideal para el desarrollo de antibióticos. Esta vía, llamada metil-D-eritritol fosfato MEP o vía no mevalonato, esresponsable de la biosíntesis de isoprenoides, moléculas necesarias para la supervivencia celular en la mayoría de las bacterias patógenas. El laboratorio se centró en la enzima IspH, una enzima esencial en la biosíntesis de isoprenoides, como una forma de bloquear esta vía y matar a los microbios. Dada la amplia presencia de IspH enel mundo bacteriano, este enfoque puede apuntar a una amplia gama de bacterias.
Los investigadores utilizaron modelos informáticos para analizar varios millones de compuestos disponibles comercialmente para determinar su capacidad para unirse a la enzima y seleccionaron los más potentes que inhibían la función de IspH como puntos de partida para el descubrimiento de fármacos.
Dado que los inhibidores de IspH disponibles anteriormente no podían penetrar la pared celular bacteriana, Dotiwala colaboró con el químico medicinal de Wistar Joseph Salvino, Ph.D., profesor en el Centro de Cáncer del Instituto Wistar y coautor principal del estudio, para identificar y sintetizarnuevas moléculas inhibidoras de IspH que pudieron ingresar a las bacterias.
El equipo demostró que los inhibidores de IspH estimulan el sistema inmunológico con una actividad y especificidad de destrucción de bacterias más potentes que los mejores antibióticos actuales cuando se prueban in vitro en aislados clínicos de bacterias resistentes a los antibióticos, incluida una amplia gama de bacterias gramnegativas patógenasy bacterias gram positivas. En modelos preclínicos de infección bacteriana gram negativa, los efectos bactericidas de los inhibidores de IspH superaron a los antibióticos tradicionales pan. Se demostró que todos los compuestos probados no son tóxicos para las células humanas.
"La activación inmune representa la segunda línea de ataque de la estrategia DAIA", dijo Kumar Singh, Ph.D., becario postdoctoral del laboratorio Dotiwala y primer autor del estudio.
"Creemos que esta innovadora estrategia DAIA puede representar un hito potencial en la lucha mundial contra la RAM, creando una sinergia entre la capacidad de destrucción directa de los antibióticos y el poder natural del sistema inmunológico", se hizo eco de Dotiwala.
Trabajo apoyado por: The G. Harold and Leila Y. Mathers Foundation, fondos del Programa Commonwealth Universal Research Enhancement CURE y Wistar Science Discovery Fund; The Pew Charitable Trusts apoyó a Farokh Dotiwala con una subvención de reclutamiento del Instituto Wistar;El apoyo fue proporcionado por la Fundación de Investigación Médica Adelson y el Departamento de Defensa. El apoyo para las instalaciones del Instituto Wistar fue proporcionado por la Beca de Apoyo al Centro de Cáncer P30 CA010815 y la beca para instrumentos de los Institutos Nacionales de Salud S10 OD023586.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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