Los científicos de Mount Sinai han identificado un mecanismo previamente desconocido por el cual una proteína llamada CBX8 promueve el crecimiento tumoral en las formas más letales de cáncer de mama. El estudio, publicado en la revista Informes de celda , subraya la necesidad de que los investigadores del cáncer presten más atención a los factores "epigenéticos", es decir, los procesos químicos y biológicos que controlan la expresión génica sin cambiar la secuencia de ADN subyacente de las células que se están volviendo locas.
A una de cada ocho mujeres en los Estados Unidos se le diagnostica cáncer de mama. Un subconjunto de ellas padece trágicamente formas de la enfermedad que no responden a ningún tratamiento tradicional o dirigido. Durante años, un creciente cuerpo de evidencia hasugirió que los factores epigenéticos desempeñan un papel en las vías de señalización de las células oncogénicas que promueven el cáncer y pueden explicar por qué algunos cánceres son tan resistentes al tratamiento. Pero los mecanismos no se comprenden bien, en parte porque las investigaciones epigenéticas enfocadas en oncología aún son relativamente nuevas..
"Mirar más allá de la genética tradicional es fundamental porque hemos aprendido que los factores epigenéticos, la proteína CBX8 en este caso, son necesarios para la tumorigénesis y los fenotipos malignos de las células del cáncer de mama", dijo Emily Bernstein, PhD, profesora asociada de Ciencias Oncológicas y Dermatología.en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. "También sabemos que CBX8 se sobreexpresa en tumores de mama primarios, y que la alta expresión de CBX8 en pacientes se correlaciona con un resultado deficiente".
CBX8 mantiene un patrón de expresión génica similar a una célula madre en las células de cáncer de mama y, en particular, una vía importante llamada señalización Notch. Esta vía celular es importante tanto para el desarrollo mamario como para la tumorigénesis, y cuando CBX8 está desregulado, el resultado no está controladocrecimiento celular. "Parece que CBX8 está secuestrado en las células del cáncer de mama", dijo Chi-Yeh Jay Chung, candidato a doctorado en la Escuela de Medicina Icahn y autor principal del nuevo estudio. "Nuestro análisis genómico reveló, tanto enlíneas celulares de cáncer de mama humano y de ratón, que CBX8 promueve la vía de señalización Notch ".
En el cáncer de mama, se ha demostrado que la "regulación positiva" de la señalización de Notch descrita en el estudio Mount Sinai se correlaciona con tumores de alto grado y un mal pronóstico del paciente. Según estudios anteriores, la regulación positiva de Notch también confiere resistencia a los medicamentos, especialmente en elsubtipo de cáncer "triple negativo" que no expresa receptor de estrógeno ER, receptor de progesterona PR o HER2.
La decisión de centrarse en CBX8 fue el resultado de una estrategia de investigación poco convencional, según el Dr. Bernstein. En lugar de seleccionar un objetivo o vía molecular en particular porque tenía un historial comprobado en otros tipos de cáncer, el equipo decidió permitir el cribado genéticoguiar su toma de decisiones. Ellos seleccionaron un total de 60 objetivos epigenéticos antes de dirigirse al CBX8.
"La novedad del estudio proviene del hecho de que hicimos esto de manera imparcial", dijo el Dr. Bernstein. "No elegimos CBX8. Nos llegó en las pantallas porque tiene un papel dominante en la tumorigénesis. "
El trabajo de Mount Sinai en la epigenética del cáncer es un importante contrapeso a la persistente percepción pública de que "los genes son el destino". A pesar de años de investigaciones científicas sobre los factores químicos que desencadenan o inhiben los procesos celulares sin la participación del ácido nucleico, el ADNtodavía rige cuando se trata de determinar el cáncer. Hoy, dijo el Dr. Bernstein, "los médicos observan la genética de los pacientes y el estado de sus receptores HER2, estrógeno y progesterona y, en algunos casos, consideran el perfil de expresión genética del tumor. Perosabemos que estos no son los únicos factores que intervienen. Los médicos se concentran en el estado del receptor porque los tratamientos que tenemos hoy se dirigen principalmente a esas vías ".
"Ahora, estamos agregando una nueva capa de análisis y, con el tiempo, creo que el estado epigenético del paciente será una consideración importante", dijo el Dr. Bernstein. "Lo bueno de CBX8 como un factor potencial para apuntar ...además del hecho de que regula la señalización de Notch, es que es independiente del subtipo de cáncer de mama. Podrías ser positivo o negativo para HER2 o receptor de estrógeno. De cualquier manera, si tienes CBX8 alto, eso tiene importancia clínica. Y apunta amás de un enfoque general para dirigirse al epigenoma, en lugar del estado del receptor o un perfil de expresión génica específico ".
Si bien atacar los factores epigenéticos con medicamentos sigue siendo una estrategia terapéutica relativamente nueva, varias de estas terapias están comenzando a pasar por ensayos clínicos ". Ahora, en un momento en que se están desarrollando compuestos químicos para inhibir las proteínas CBX, nuestro trabajo justificacentrándose específicamente en este, CBX8, como un objetivo terapéutico en el tratamiento del cáncer de mama ", dijo el Dr. Bernstein.
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Materiales proporcionado por Hospital Mount Sinai / Escuela de Medicina Mount Sinai . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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