Los investigadores identifican dos proteínas de unión al azúcar que impiden la entrada viral de las variantes del SARS-CoV-2 en circulación. El equipo, encabezado por investigadores del IMBA, el Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria, puede haber encontrado el "Talón de Aquiles" del virus, con potencial para intervenciones terapéuticas panvariantes. Los hallazgos ahora se publican en Diario EMBO.
En medio de la actual pandemia de COVID-19, es primordial encontrar nuevas formas de contener la propagación del SARS-CoV-2. Con este fin, la proteína Spike S es de particular interés ya que media el principal mecanismo de entrada deel virus en las células huésped. Por lo tanto, la interacción de la proteína S del SARS-CoV-2 con la enzima convertidora de angiotensina 2 ACE2 de las células huésped determina la infectividad del virus. La importancia de la proteína S para la supervivencia y propagación deel virus dicta la presencia de un mecanismo de camuflaje. Por lo tanto, el virus utiliza la llamada glicosilación como mecanismo de encubrimiento para formar una capa de azúcar en sitios específicos de la proteína Spike para esconderse de la respuesta inmune del huésped.
Detectando al lobo por su piel de cordero
El razonamiento puede parecer simple a primera vista, pero una pregunta obvia surgió de inmediato en el equipo del líder del grupo IMBA, Josef Penninger, quien también es director del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Columbia Británica UBC, Vancouver, CanadáA saber: ¿qué pasa con las lectinas, las proteínas que se unen al azúcar? "Intuitivamente pensamos que las lectinas podrían ayudarnos a encontrar nuevos socios de interacción de la proteína Spike recubierta de azúcar", dice el coautor David Hoffmann, ex estudiante de doctorado enel laboratorio de Penninger en IMBA. El atractivo de esta pregunta radica precisamente en cuán acertada es: los sitios de glicosilación de la proteína Spike del SARS-CoV-2 permanecen altamente conservados entre las variantes circulantes. Por lo tanto, al identificar lectinas que se unen a estos sitios de glicosilación,los investigadores podrían estar bien encaminados para desarrollar intervenciones terapéuticas sólidas.
De hecho, el equipo desarrolló y probó una biblioteca de más de 140 lectinas de mamíferos. Entre estas, se descubrió que dos se unen fuertemente a la proteína S del SARS-CoV-2: Clec4g y CD209c. "Ahora tenemos herramientas disponibles que pueden unirsela capa protectora del virus y, por lo tanto, bloquean la entrada del virus en las células", resume Stefan Mereiter, coautor principal e investigador postdoctoral en el laboratorio de Penninger. Mereiter luego exclama: "Este mecanismo podría ser el talón de Aquiles que los científicos han anhelado¡encontrar!"
El camino desde el "escudo de inmunidad" o "ropa de oveja" del SARS-CoV-2 hasta su talón de Aquiles involucró varias técnicas de investigación de vanguardia. En colaboración con Peter Hinterdorfer del Instituto de Biofísica de la Universidad deLinz, Austria, el equipo utilizó métodos biofísicos de alta tecnología para analizar en detalle cómo se produce la unión de la lectina. Por ejemplo, los investigadores midieron qué fuerzas de unión y cuántos enlaces se producen entre las lectinas y la proteína Spike. Esto también dejó en claroa la que se unen las estructuras de azúcar Clec4g y CD209c.
Intervenciones terapéuticas en el horizonte
Más buenas noticias: el equipo encontró que las dos lectinas se unen al sitio N343 de N-glicano de la proteína Spike. Este sitio específico es tan crucial para Spike que nunca se puede perder en ninguna variante infecciosa. De hecho, unla eliminación de este sitio de glicosilación hace que la proteína Spike sea inestable. Además, otros grupos también han demostrado que los virus con N343 mutado no eran infecciosos. "Esto significa que nuestras lectinas se unen a un sitio de glucano que es esencial para la función de Spike:por lo tanto, es muy poco probable que pueda surgir un mutante que carezca de este glicano", explica Mereiter.
Y la historia no termina aquí. Para entusiasmo del equipo, las dos lectinas también redujeron la infectividad del SARS-CoV-2 en las células pulmonares humanas. Para Josef Penninger y todo el equipo, estos hallazgos son prometedores para las intervenciones terapéuticas panvariantes contraSARS-CoV-2.
Penninger resume: "El enfoque se compara con el mecanismo del candidato a fármaco 'APN01' [Apeiron Biologics], que se encuentra en ensayos clínicos avanzados. Se trata de un ACE2 humano creado mediante bioingeniería que también se une a la proteína Spike. Cuando la proteína Spikeestá ocupada por la droga, la puerta de entrada a la célula está bloqueada. ¡Ahora, identificamos lectinas de mamíferos naturales que son capaces de hacer precisamente eso!"
La producción de la proteína recombinante Spike del SARS-CoV-2 en condiciones controladas se llevó a cabo en el Instituto de Bioquímica de la Universidad de Recursos Naturales y Ciencias de la Vida BOKU de Viena y fue coordinada por el Prof. Lukas Mach como parte delIniciativa BOKU Covid. Esta producción respetó la localización precisa de la cadena de azúcar conservada que permite que las lectinas endógenas se adhieran al virus. Esta forma altamente especializada de análisis de glicoproteínas ha sido el foco de investigación del grupo de Friedrich Altmann en BOKU durante décadas. "Aunque el análisis dela glicoproteína espiga ya es un reto bastante considerable en condiciones normales, solo fue posible realizar las mediciones necesarias en estos tiempos especiales de home-office, educación a distancia y confinamientos duros gracias al gran trabajo en equipo de todos.para expresar mi más sincero agradecimiento a todas las personas involucradas", dice Johannes Stadlmann, líder del proyecto en el grupo de investigación Altmann en BOKU.
Este trabajo involucró a un equipo internacional de investigadores, incluido Ali Mirazimi en Karolinska Institutet en Estocolmo, Suecia. Además, varios investigadores senior en Austria contribuyeron a este trabajo: Johannes Stadlmann, Chris Oostenbrink, Lukas Mach y Friedrich Altmann en BOKU, Peter Hinterdorferen la Universidad Johannes Kepler de Linz, así como Gerald Wirnsberger en Apeiron Biologics, Viena.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por IMBA - Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
referencia de diario:
Citar esta página:
Visita Nuevo científico for more global science stories >>>