Toxoplasma gondii , el parásito responsable de la toxoplasmosis, es capaz de infectar a casi todos los tipos de células. Se estima que hasta el 30% de la población mundial está infectada de forma crónica, la gran mayoría asintomática. Sin embargo, la infección durante el embarazo puede provocar una patología grave del desarrollo.en el feto. Como los demás miembros del gran filo de Apicomplexa, Toxoplasma gondii es un parásito intracelular obligado que, para sobrevivir, debe penetrar absolutamente en las células de su huésped y apropiarse de sus funciones para su propio beneficio. Comprender cómo el parásito logra ingresar a las células del huésped ofrece nuevas oportunidades para desarrollar estrategias de prevención y control más efectivas que las que existen actualmente.Un equipo de la Universidad de Ginebra UNIGE, en colaboración con la Universidad de Zúrich UZH y el Instituto Paul Scherrer PSI en Villigen, Suiza, han identificado la función clave de RON13, una proteína del parásito,que es fundamental para el proceso de invasión. La estructura tridimensional y el sitio de acción de esta enzima son atípicos, por lo que ofrecen la posibilidad de diseñar inhibidores específicos para detener la infección. Estos resultados se publican en la revista Comunicaciones de la naturaleza .
Los tipos específicos de enzimas llamadas quinasas son reguladores clave de una amplia gama de procesos biológicos básicos. "Estas enzimas modifican las proteínas agregando o eliminando grupos fosfato que, como un interruptor, activan o desactivan las funciones celulares según sea necesario", explica Oscar Vadas., profesor del Departamento de Microbiología y Medicina Molecular de la Facultad de Medicina de UNIGE, especialista en bioquímica de proteínas y coautor de este estudio. "Las quinasas son grandes objetivos para el desarrollo de fármacos porque, por un lado, son relativamente fáciles deinhiben y, por otro lado, están involucrados en muchas patologías. Por lo tanto, son objeto de una intensa investigación. "La identificación de una quinasa esencial para la supervivencia de un patógeno allanaría el camino para el desarrollo de nuevas terapias.
Una quinasa vista desde todos sus ángulos
La identificación de RON13, a Toxoplasma gondii quinasa, se convirtió rápidamente en un tema de estudio muy atractivo a la luz de su papel principal en la capacidad invasiva del parásito. "Para comprender los procesos biológicos controlados por esta enzima, tanto a nivel celular como molecular, combinamos varios estados-tecnologías de vanguardia ", explica el profesor Adrian Hehl de UZH. La microscopía crioelectrónica identificó una estructura modular adicional que estaba ausente en todas las otras quinasas estudiadas anteriormente, pero esencial para la actividad de RON13. La microscopía de expansión demostró cambios morfológicos en el parásito utilizando-imágenes de resolución. Además, se utilizó proteómica para identificar los dianas de quinasas que se liberan en las células huésped para promover su invasión, y se realizó genética para estudiar el impacto de la ausencia de esta quinasa en el crecimiento del parásito.
"Estos análisis sofisticados también fueron posibles gracias a las instalaciones de tecnología de alta precisión de la Facultad de Medicina de UNIGE, que se pusieron a disposición de los equipos de investigación", dice Dominique Soldati-Favre, Director del Departamento de Microbiología de la Facultad de Medicina de UNIGEy Medicina Molecular, quien dirigió este trabajo. "Al unir toda nuestra experiencia, pudimos identificar con precisión las interacciones en el trabajo y comprender la estructura de esta quinasa a nivel atómico", subraya Volodymyr Korkhov, profesor de PSI.
Sin RON13, no hay invasión
RON13 es una quinasa ubicada en un compartimento único del parásito, un orgánulo que contiene proteínas que se inyectan en el huésped. Sin RON13, la infección de las células del huésped es imposible ". Para confirmar estos resultados, infectamos ratones con una cepa del parásitoque no expresa RON13: se volvió completamente inofensivo, en la medida en que los ratones no mostraron ninguna respuesta inmune específica ", explica Dominique Soldati-Favre.
Además, estas características tan particulares hacen que el RON13 sea insensible a un inhibidor que es eficaz en la mayoría de las quinasas. "Desde un punto de vista terapéutico, esta es una excelente noticia", dice Oscar Vadas.precisamente sin afectar a las quinasas humanas, limitando así los efectos secundarios del tratamiento ". Además, aunque este trabajo se centró en el parásito de la toxoplasmosis, otros patógenos del filo Apicomplexa comparten el mismo proceso de invasión. Por lo tanto, es concebible que una quinasa similar a RON13 juegueun papel esencial en la infección por otros parásitos, y en particular por Plasmodium falciparum , el agente responsable de la malaria.
Este trabajo se llevó a cabo gracias al apoyo de la Fundación Carigest SA y la Fundación Nacional Suiza de Ciencias SNSF.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Ginebra . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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