Un estudio dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine informa que una variante hiperactiva de la enzima ACOX1 produce niveles elevados de especies tóxicas de oxígeno reactivo ROS y causa un trastorno neurodegenerativo de aparición tardía no identificado previamente. El equipo llamó a este nuevo síndrome "Mitchellenfermedad "en referencia al primer paciente al que se le diagnosticó este trastorno.
Los experimentos con moscas de la fruta revelaron que la enfermedad de Mitchell causada por una enzima hiperactiva ACOX1 y una deficiencia del gen ACOX1 son trastornos molecularmente muy distintos. El estudio también identificó estrategias terapéuticas para revertir con éxito los daños específicos de cada afección.
En las moscas, el bezafibrato, un medicamento para reducir el colesterol comúnmente recetado, suprimió los síntomas de la deficiencia de ACOX1, mientras que la amida de N-acetilcisteína NACA, un derivado mejorado de un suplemento antioxidante ampliamente disponible, la N-acetilcisteína NAC, revirtió fuertementelos efectos tóxicos de la enzima hiperactiva ACOX1 en la enfermedad de Mitchell. El estudio aparece en la revista neurona .
"El cerebro tiene grandes cantidades de lípidos, que son fundamentales para el funcionamiento adecuado del sistema nervioso. La descomposición anormal de los lípidos en el cerebro y el sistema nervioso periférico se asocia con varias enfermedades neurodegenerativas", dijo el autor correspondiente Hugo J. Bellen,profesor del Baylor College of Medicine e investigador del Instituto de Investigación Neurológica Jan and Dan Duncan en el Texas Children's Hospital y también investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
En los vertebrados superiores e insectos, los ácidos grasos de cadena muy larga VLCFA se descomponen exclusivamente en pequeños orgánulos intracelulares llamados peroxisomas mediante una serie de reacciones iniciadas por una enzima llamada Acil-CoA oxidasa 1 ACOX1.ACOX1 en los seres humanos da como resultado una deficiencia de ACOX1, que causa una enfermedad neuroinflamatoria mortal de inicio temprano y la muerte a una edad temprana.
Un misterio médico
Este estudio comenzó cuando un paciente con síntomas neurológicos desconcertantes se inscribió en la Red de enfermedades no diagnosticadas UDN por sugerencia de los doctores Tiphanie Vogel, Soe Mar y Robert Buccelli, sus proveedores de atención médica y coautores de este estudio.ADN del paciente y de sus padres, el equipo identificó una mutación en el paciente que resultó en una sustitución de un solo aminoácido N237S en la proteína ACOX1. Este cambio se observó solo en el paciente y no estaba presente en el ADN de ninguno de sus padres., lo que indica que el paciente tenía una mutación nueva o de novo en este gen. Con la ayuda de una herramienta de comparación de genes en línea, GeneMatcher, el equipo encontró dos pacientes más que tenían la misma nueva mutación en el gen ACOX1.
Los tres pacientes, que tenían entre 3 y 12 años de edad en el momento del inicio de la enfermedad, tenían características clínicas notablemente similares, incluida la degeneración de los nervios periféricos que causaba una pérdida progresiva de movilidad y audición. Los tres individuos tenían variantes idénticas, unindicación clara de que la disfunción de ACOX1 probablemente fue la causa de los síntomas.
Sin embargo, este hallazgo inicialmente desconcertó a los investigadores: el único trastorno conocido relacionado con ACOX1 descrito en la literatura médica en ese momento se presentó antes en la infancia con convulsiones, deterioro cognitivo severo, neuroinflamación y acumulación de VLCFA en plasma y máslo que es más importante, fue causado por la falta de proteína, nada de lo cual fue cierto para estos tres pacientes.
Las moscas de la fruta resuelven el misterio médico
Para resolver este enigma, el equipo de Bellen recurrió a las moscas de la fruta. El primer descubrimiento sorprendente realizado por el autor principal, Hyunglok Chung, fue que la proteína ACOX1 es abundante y es fundamental para el mantenimiento de la glía, las células que sostienen las neuronas. Estedescubrió un papel previamente desconocido de los peroxisomas en las células gliales y allanó el camino para más experimentos.
Para entender cómo las variantes de ACOX1 afectan la función de la glía, generaron dos líneas de moscas mutantes, la primera carecía de las copias del gen ACOX1 y la segunda, portaba la mutación de sustitución ACOX1 p.N237S encontrada en los pacientes de unade las copias.
"Las moscas que carecen de ACOX1 imitan los síntomas de la deficiencia de ACOX1 en humanos, incluidos niveles elevados de VLCFA junto con una pérdida dramática de la glía y las neuronas y una función neuronal progresivamente deteriorada. Cuando redujimos la síntesis de VLCFA en estas moscas al administrar bezafibrato, observamos mejoras significativasen la vida útil, la visión, la coordinación motora y la función neuronal, lo que implica niveles elevados de VLCFA y su acumulación excesiva en la glía como un contribuyente importante ", dijo Chung, becario postdoctoral en el laboratorio Bellen.
"Es notable lo bien que el bezafibrato suprimió los síntomas de la deficiencia de ACOX1, lo que sugiere una nueva vía terapéutica para los pacientes con esta afección", dijo Bellen.
En contraste con la pérdida de ACOX1, un ACOX1 hiperactivo resultante de la introducción de una sustitución de un solo aminoácido da como resultado la enfermedad de Mitchell. Por lo general, la descomposición de los VLCFA por la acción enzimática de ACOX1 produce pequeñas cantidades de especies de oxígeno altamente reactivas, pero glial.Las células las neutralizan rápidamente. Sin embargo, en la enfermedad de Mitchell, el ACOX1 hiperactivo produce grandes cantidades de ROS tóxicos que conducen a la destrucción de la glía y sus neuronas vecinas.
Los efectos dañinos debido a la hiperactividad ACOX1 se revirtieron de manera potente con el antioxidante N-acetil cisteína amida NACA. Sin embargo, NACA no suprimió la letalidad o los efectos tóxicos en las moscas que carecen de ACOX1, una clara indicación de que las dos enfermedades actúana través de vías completamente diferentes y deben tratarse con dos estrategias terapéuticas distintas.
"Este estudio es un excelente ejemplo de cómo la combinación del enfoque científico en equipo único de UDN con el poder de la genética de la mosca de la fruta está facilitando un progreso rápido y fenomenal en la investigación de enfermedades raras. Podemos abordar casos de pacientes con afecciones misteriosas,descubrir nuevas enfermedades y encontrar un diagnóstico molecular definitivo para ellas, hacer un progreso significativo en desentrañar la patogénesis de estas nuevas enfermedades e identificar y probar rápidamente nuevas opciones de tratamiento prometedoras ", dijo Bellen." Hemos identificado con éxito más de 25 genes causantes de enfermedades en el pasadotres años, una tarea que normalmente lleva muchos años ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de Baylor . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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