Cuando un paciente con síntomas neurológicos desconcertantes se inscribió en la Red de Enfermedades no diagnosticadas, los investigadores dirigidos por el Dr. Hugo J. Bellen se propusieron resolver el misterio. El paciente presentó un trastorno neurodegenerativo de inicio tardío no identificado. El equipo nombró este nuevo síndrome"Enfermedad de Mitchell" en referencia al primer paciente que fue diagnosticado con este trastorno y buscó identificar su base genética.
"Al comparar el ADN del paciente y de sus padres, el equipo identificó una mutación en el paciente que resultó en una única sustitución de aminoácidos N237S en la proteína ACOX1. Este cambio se observó solo en el paciente y no estaba presente enel ADN de cualquiera de sus padres, lo que indica que el paciente tenía una mutación de novo o nueva en este gen '', dijo Bellen, profesora del Baylor College of Medicine e investigadora del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children's Hospital ytambién investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Con la ayuda de la herramienta en línea de comparación de genes GeneMatcher, encontramos dos pacientes más que tenían la misma mutación nueva en el gen ACOX1".
Los tres pacientes, que tenían entre 3 y 12 años de edad en el momento del inicio de la enfermedad, tenían características clínicas notablemente similares, incluida la degeneración de los nervios periféricos que causaban una pérdida progresiva de la movilidad y la audición. Los tres individuos tenían variantes genéticas idénticas,una clara indicación de que la disfunción de ACOX1 probablemente fue la causa de los síntomas.
Un misterio médico
El hallazgo de que una mutación ACOX1 estaba relacionada con la enfermedad de Mitchell inicialmente desconcertó a los investigadores. El único trastorno relacionado con ACOX1 conocido descrito en la literatura médica en ese momento se presentó anteriormente en la infancia con convulsiones, deterioro cognitivo severo, neuroinflamación y acumulación deácidos grasos de cadena muy larga en plasma y, lo que es más importante, fue causada por la falta de la proteína ACOX1, ninguno de los cuales era cierto para estos tres pacientes.
"El cerebro tiene grandes cantidades de lípidos, que son críticos para el buen funcionamiento del sistema nervioso. La descomposición anormal de los lípidos en el cerebro y el sistema nervioso periférico se asocia con varias enfermedades neurodegenerativas", dijo Bellen.
El gen ACOX1 está involucrado en la descomposición de los lípidos. Produce una enzima llamada Acil-CoA oxidasa 1 que inicia una serie de reacciones que descomponen los ácidos grasos de cadena muy larga en pequeños orgánulos intracelulares llamados peroxisomas.
Las moscas de la fruta ayudan a resolver el misterio médico
Para resolver este enigma, el equipo de Bellen recurrió a las moscas de la fruta. El primer descubrimiento sorprendente realizado por el autor principal, Hyunglok Chung, fue que la proteína ACOX1 es abundante y crítica para el mantenimiento de la glía, células que apoyan las neuronas. Esto descubrióun papel previamente desconocido de los peroxisomas en las células gliales y allanó el camino para más experimentos.
Para comprender cómo las variantes de ACOX1 afectan la función de la glía, generaron dos líneas de moscas mutantes, la primera carecía de las copias del gen ACOX1 y la segunda, portaba la mutación de sustitución N237S encontrada en uno de los genes ACOX1 en elPacientes con enfermedad de Mitchell.
"Las moscas que carecían de ACOX1 imitaban los síntomas de la deficiencia de ACOX1 en humanos, incluidos niveles elevados de ácidos grasos de cadena muy larga junto con una pérdida dramática de glía y neuronas y una función neuronal progresivamente deteriorada. Cuando redujimos la síntesis de muy larga duraciónLos ácidos grasos de cadena en estas moscas al administrar el medicamento bezafibrato, observamos una mejora significativa en la vida útil, la visión, la coordinación motora y la función neuronal, lo que implica niveles elevados de estos lípidos y su acumulación excesiva en la glía como un contribuyente importante ", dijo Chung,becario postdoctoral en el laboratorio de Bellen.
"Es notable qué tan bien el bezafibrato suprimió los síntomas de la deficiencia de ACOX1, lo que sugiere una nueva vía terapéutica para los pacientes con esta afección", dijo Bellen.
En contraste con la pérdida de ACOX1, la introducción de la sustitución de un solo aminoácido N237S en el gen ACOX1 resultó en una proteína ACOX1 hiperactiva. Por lo general, la descomposición de los ácidos grasos de cadena muy larga por la acción enzimática de ACOX1 producepequeñas cantidades de especies de oxígeno altamente reactivas, pero las células gliales las neutralizan rápidamente. Sin embargo, en la enfermedad de Mitchell, el ACOX1 hiperactivo produce grandes cantidades de especies tóxicas de oxígeno reactivo, lo que lleva a la destrucción de la glía y sus neuronas vecinas.
Los efectos nocivos debido a la hiperactiva ACOX1 se revirtieron de manera potente con el antioxidante N-acetilcisteína amida NACA. Sin embargo, NACA no suprimió la letalidad o los efectos tóxicos en las moscas que carecían de ACOX1, una clara indicación de que las dos enfermedades actúan a través devías completamente diferentes y tendrían que tratarse con dos estrategias terapéuticas distintas.
"Este estudio es un excelente ejemplo de cómo la combinación del enfoque científico único del equipo de UDN con el poder de la genética de la mosca de la fruta está facilitando un progreso rápido y fenomenal en la investigación de enfermedades raras. Tomamos casos de pacientes con afecciones nunca antes descritas, descubrimos nuevas enfermedades yencontrar un diagnóstico molecular definitivo para ellos. Progresamos significativamente en la resolución de las causas de estas nuevas enfermedades e identificamos y probamos rápidamente nuevas opciones de tratamiento prometedoras ", dijo Bellen." Hemos identificado con éxito más de 25 genes causantes de enfermedades en los últimos tres años.- una tarea que normalmente lleva muchos años "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Baylor College of Medicine . Original escrito por Ana María Rodríguez, Ph.D .. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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