Cuando el biólogo molecular de la Universidad de Delaware, Adam Marsh, estaba estudiando el ADN de los gusanos que vivían en los gélidos mares de la Antártida para comprender cómo los organismos lograban sobrevivir, y prosperar, en el ambiente polar extremadamente duro, nunca imaginó que su trabajo podría algún díatener una conexión humana.
Pero resulta que el genoma de estos gusanos antárticos es muy similar al nuestro en términos de la cantidad y los tipos de genes presentes. Y la técnica pionera que desarrolló Marsh para analizar su actividad genética está resultando valiosa para la investigación de la salud humana.
Marsh y un socio comercial establecieron una empresa de biotecnología para que esa técnica estuviera disponible para dicho estudio. Específicamente, el método de Marsh utiliza datos de secuenciación genética de próxima generación para medir cómo las células controlan la forma en que los genes se activan o desactivan, un proceso conocido como ADNmetilación.
Ahora, un equipo de Delaware ha publicado un estudio en la revista revisada por pares BMC Bioinformática que muestra que los patrones de metilación del ADN en las células sanguíneas circulantes se pueden utilizar para ayudar a identificar a los pacientes con parálisis cerebral espástica PC.
El trabajo interdisciplinario es un esfuerzo de colaboración entre investigadores de la UD, la compañía Genome Profiling LLC de Marsh GenPro para abreviar y el Hospital Nemours / Alfred I.duPont para Niños.
Los coautores del estudio incluyen a Marsh; Robert Akins, el investigador principal del proyecto, que dirige el Centro de Investigación y Desarrollo Clínico Pediátrico en el Hospital Nemours / Alfred I.duPont para Niños y es profesora afiliada en la UD; Erin Crowgey,el autor principal del artículo y director asociado de Bioinformática en Nemours; Karyn Robinson, gerente de laboratorio de Akins, y Stephanie Yeager, coordinadora de investigación del proyecto, de Nemours Biomedical Research.
Buscando soluciones que permitan una intervención más temprana
La parálisis cerebral espástica es una afección de por vida caracterizada por rigidez en las articulaciones, movimientos espasmódicos y tensión muscular que afecta el movimiento y la postura y restringe la actividad de los niños afectados. La parálisis cerebral es la discapacidad física más común que surge en la infancia y los Centros para el Control y la Prevención de EnfermedadesCDC estima que 1 de cada 323 niños tiene parálisis cerebral.
En el estudio, el equipo de investigación hizo un perfil de muestras de sangre recolectadas en un estudio ciego de adolescentes de entre 9 y 19 años de edad para explorar si los pacientes de cirugía ortopédica con parálisis cerebral espástica muestran diferencias a nivel celular que los pacientes ortopédicos de rutina con desgarros de LCA,alineación de la columna vertebral u otras cirugías no. Los investigadores identificaron un conjunto fuerte de marcadores de metilación, o patrones, que indican diferencias en el genoma entre los niños con parálisis cerebral espástica y los que no la tienen.
Estos patrones de metilación, que se encuentran en los datos de secuenciación del ADN, permitieron a los científicos distinguir los grupos de niños que tenían parálisis cerebral espástica de los que no. En un segundo estudio, se utilizaron muestras de un grupo separado de edades comprendidas entre 2 y5 años, los investigadores pudieron validar sus resultados y predecir con un 73 por ciento de precisión si las muestras de sangre provenían de niños que ya tenían parálisis cerebral.
"La evidencia sugiere que hay alguna conexión epigenética o genética", dijo Crowgey, una bioinformática de Nemours Biomedical Research que obtuvo su doctorado en bioinformática y biología de sistemas de la UD en 2016 y es miembro de la facultad afiliada de la UD.podemos hacer un mejor trabajo de detección de estos en el momento del nacimiento en lugar de esperar a que se diagnostique el trastorno, por ejemplo, a los dos años de edad, entonces, potencialmente, podremos administrar tratamientos más tempranos y tener mejores resultados y menores costos médicos ".
Los datos de Medicaid muestran que los costos médicos anuales de un niño con parálisis cerebral son de 10 a 26 veces más altos que los que no tienen parálisis cerebral, lo que genera una gran carga para los pacientes, las familias y la sociedad. En 2003, los CDC estimaron que los costos de por vida de cuidar a una personacon parálisis cerebral son aproximadamente $ 1 millón, además de los costos de vida normales. Esta cantidad equivalía a aproximadamente $ 1.3 millones en 2014 cuando se ajusta a la inflación.
El poder de la ciencia de datos, el análisis y el aprendizaje automático
El estudio UD / Nemours aprovecha un método estadístico único y una plataforma de software desarrollada por Marsh en UD, y con licencia de GenPro, para medir patrones de metilación en el ADN el código genético de una célula utilizando datos de secuenciación de próxima generación NGS.
NGS es una técnica moderna que permite a los científicos decodificar el ADN de forma más rápida y económica que las técnicas tradicionales de secuenciación de ADN. El genoma de cada persona, o conjunto completo de ADN, es como una palabra que tiene una longitud de 3 mil millones de caracteres; pero escrita con solo elletras A, T, C o G. Las técnicas tradicionales de secuenciación de ADN decodifican secciones de ADN de 700 caracteres a la vez, mientras que NGS aprovecha las capacidades de computación paralela para permitir a los científicos decodificar simultáneamente millones de fragmentos de ADN.
Según Marsh, en las aplicaciones de salud humana que está estudiando, los cambios sutiles en la salud física de un paciente van acompañados de cambios en la metilación del ADN, lo que lo convierte en una herramienta útil para comprender la enfermedad.
"Muchas de las señales que estamos captando se basan en cambios del sistema inmunológico, es decir, la forma en que el sistema inmunológico de una persona responde a los eventos de estrés externo", dijo Marsh, director científico de GenPro y profesor asociado en el College of Earth de la UD, Océano y Medio Ambiente. "Somos capaces de captar esa respuesta o señal epigenética, que se encuentra en la secuenciación genética y usarla para proporcionar otra línea de evidencia para que los médicos la utilicen en la toma de decisiones".
El enfoque utiliza sofisticadas técnicas y algoritmos de aprendizaje automático para clasificar cientos de gigabytes de datos NGS en busca de estos patrones de metilación del ADN distintos.
"Los datos son enormes", dijo Crowgey. "No es algo que un humano pueda hacer, se necesita infraestructura, aprendizaje automático y análisis de datos, y ciencia de datos".
Es el tipo de investigación y capacitación que será posible a través del recientemente anunciado Instituto de Ciencia de Datos de la UD, que será dirigido por Cathy Wu, quien asesoró los estudios de doctorado de la UD de Crowgey.
Los resultados son prometedores, pero los investigadores dicen que se necesitan más pruebas
Si bien los hallazgos del estudio indican que hay una señal constante presente en las células sanguíneas circulantes de los niños con parálisis cerebral espástica que permanece desde la primera infancia hasta la adolescencia, los investigadores dicen que se necesitan más estudios de muestras de diferentes grupos de edad, incluidos adolescentes y niños pequeñosy bebés desde el nacimiento hasta los dos años. Una mejor comprensión de estas señales de metilación también podría proporcionar a los investigadores nuevas pistas para comprender los procesos celulares involucrados en el avance de la PC y, en consecuencia, nuevas terapias para controlar la enfermedad.
"Todavía estamos en las primeras fases, pero los resultados son extremadamente prometedores y estamos entusiasmados con la sensibilidad de la prueba que estamos viendo en nuestro análisis retrospectivo", dijo Crowgey. Si tiene éxito, los investigadores dicen que la sangreLa prueba también puede ser útil para otros trastornos, incluida la leucemia infantil.
"Este análisis de sangre podría cambiar las reglas del juego", dijo el Dr. M. Wade Shrader, que dirige el Centro de Parálisis Cerebral del Hospital Nemours / Alfred I. duPont para Niños. "Cuanto antes sea el diagnóstico, antes podremos dirigir las terapiasen el niño. Específicamente, fisioterapia de alta intensidad y posiblemente cirugía temprana para prevenir problemas más importantes en el futuro y, con suerte, mejorar la función general y la calidad de vida ".
Esta investigación está financiada en parte por el Delaware Bioscience Center for Advance Technology, la National Science Foundation n. ° de premio 0944557 y 1316055, la Academia Estadounidense de Parálisis Cerebral y Medicina del Desarrollo y Nemours.
El nacimiento de una startup de biotecnología
Marsh acredita su experiencia única en biología computacional, ciencias marinas y academia por ayudarlo a abordar los problemas de salud humana de una manera no tradicional.
En la Antártida, Marsh estaba tratando de comprender cómo las fuerzas ambientales alteraron epigenéticamente los patrones de metilación del ADN en los gusanos invertebrados. Específicamente, estaba estudiando cómo el estrés de las bajas temperaturas y la baja disponibilidad de alimentos estimulaban los cambios químicos a nivel celular para ayudar a las células a sobrevivir, y cómoesos cambios se transmitieron a las generaciones futuras.
En ese momento, las técnicas disponibles para hacer este trabajo eran costosas y se centraban en sistemas de modelos humanos, por lo que Marsh desarrolló su propio método y plataforma para medir los patrones de metilación del ADN utilizando datos NGS. Una vez que la plataforma estuvo funcionando, Marsh se dio cuenta de que podía aplicarsea cualquier organismo, incluido el genoma humano.
"Los genomas son genomas, pero necesitaba más apoyo financiero para impulsar la herramienta", dijo Marsh.
David Weir, entonces director de la Oficina de Innovación Económica y Asociaciones OEIP de la UD, ayudó a Marsh a proteger su idea y le presentó a Jeb Connor, cuya experiencia se encuentra en el nexo entre el software y las ciencias de la vida. Al principio, Connor salpicó a Marsh conpreguntas sobre la tecnología antes de organizar reuniones para que Marsh hable con otras personas sobre el proyecto. Avance más o menos 100 presentaciones y la pareja sabía que estaban en algo que valía la pena.
Marsh y Connor cofundaron la empresa emergente de biotecnología GenPro en 2011 y se comercializaron en 2014. En la actualidad, GenPro tiene un equipo central de cinco profesionales y la plataforma de software GenPro proporciona una forma rápida, rentable y más precisa de medir la metilación del ADN.patrones sobre las técnicas tradicionales.
Marsh dijo que la OEIP era un recurso increíble que lo ayudó a "mantenerse encaminado, hacer los contactos adecuados en la comunidad empresarial y llevar [sus] ideas más allá" de lo que podría hacerlo solo. Y también hubo otros, de Connor, que ayudaron a Marsh a desarrollar suplataforma de análisis en un producto con un plan de negocios sólido, para los sistemas de atención médica y otros socios que el equipo de GenPro ha desarrollado a lo largo del camino.
"Me ha impresionado el ecosistema de Delaware", dijo Marsh. "No fuimos solo nosotros en GenPro con una idea, tuvimos la ayuda de UD, agencias y otras empresas. Desde pequeñas cosas como personas que estaban dispuestas a darenvíenos sus comentarios sobre nuestra idea, a la financiación estatal a través de subvenciones del Centro de biociencia de Delaware para tecnología avanzada para realizar la secuenciación genética ".
El otoño pasado, GenPro y los investigadores de Christiana Care Health System anunciaron un nuevo análisis de sangre prometedor, o prueba, que puede mejorar la capacidad de detectar el cáncer de mama cuando se usa junto con el monitoreo de rutina, como la mamografía.
El ensayo aprovecha los análisis de GenPro para identificar biomarcadores epigenéticos que se pueden usar para detectar cambios sutiles en la respuesta inmune en mujeres con diferentes estadios de cáncer de mama. El trabajo es un proyecto de colaboración con la inmunóloga de Christiana Care Jennifer Sims-Mourtada, directora deinvestigación traslacional del cáncer de mama en el Instituto de Investigación y Centro Oncológico Helen R. Graham. El equipo completó su primer estudio piloto en 2016 y ha recaudado fondos de diversas fuentes para respaldar el trabajo preclínico en curso.
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Materiales proporcionados por Universidad de Delaware . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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