Revelar todos los pasos necesarios para activar una enzima llamada proteína quinasa puede identificar nuevas formas de atacar el cáncer, según una nueva investigación dirigida por la Universidad de Arizona.
Los investigadores encontraron que la quinasa no solo debe tener todas las partes necesarias en su lugar, sino que la enzima debe moverse de la manera correcta y a la velocidad correcta para funcionar correctamente en una célula.
El primer autor, Senthil Kumar Ganesan, profesor asistente de investigación de química y bioquímica de la UA, dijo que las quinasas son interruptores que activan o desactivan ciertos procesos celulares. Si las quinasas de una célula dejaran de funcionar, la célula moriría.
El equipo liderado por la UA es el primer grupo en descubrir la vía completa para activar una proteína quinasa, dijo el autor principal Wolfgang Peti, quien ocupa la Cátedra Homer C. y Emily Davis Weed Endowed en Química en la Universidad de Arizona.
"Las quinasas son uno de los principales objetivos de medicamentos contra el cáncer", dijo Peti, quien también es miembro del Instituto UA BIO5 y del Centro contra el Cáncer de la UA. "Si sabe cómo funciona una quinasa, definitivamente puede diseñar mejor sus medicamentos contraeso."
El desarrollo de un medicamento que aproveche este nuevo hallazgo de investigación probablemente demore al menos 10 años, dijo.
Los medicamentos contra el cáncer que ya están en uso y que se dirigen a las quinasas son dasatinib e imatinib para la leucemia mieloide crónica y afatinib para el carcinoma de pulmón de células no pequeñas, dijo Ganesan.
Para observar una quinasa llamada proteína quinasa activada por mitógeno MAPK p38 en acción, los investigadores utilizaron la espectroscopía de resonancia magnética nuclear RMN.
Todas las moléculas necesarias tuvieron que unirse a p38 para que la enzima se activara. Solo entonces la enzima podría moverse correctamente para hacer su trabajo en la célula, encontraron los investigadores.
"Descubrimos cómo se mueve para hacer su trabajo y cuál es la contribución de la velocidad de movimiento a su trabajo", dijo Peti.
El hallazgo sugiere que una nueva vía para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer podría estar creando medicamentos que interfieran con el movimiento de p38, dijo.
"Estamos entusiasmados porque esta quinasa pertenece a una familia de quinasas que se llaman MAP quinasas, quinasas de señalización clave que regulan una gran cantidad de vías dentro de las células", dijo.
Peti dijo que el nuevo hallazgo podría aplicarse a otras quinasas. Dijo que las muchas enzimas quinasas en el cuerpo son muy similares y probablemente tienen caminos similares para la activación.
Ganesan, Peti y sus coautores publicaron el documento, "Activación dinámica y regulación de la proteína quinasa activada por mitógeno p38", en la edición del 1 de mayo de la Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
Sus coautores son Michael W. Clarkson y Rebecca Page de la Universidad de Arizona; Micha BA Kunze, Daniele Granata y Kresten Lindorff-Larsen de la Universidad de Copenhague en Dinamarca; y A. Joshua Wand de la Universidad de Pennsylvania enFiladelfia.
Los Institutos Nacionales de Salud conceden NIH-R01GM100910 financiaron la investigación. Los datos se recopilaron en las instalaciones de UA Molecular Structures Core y Brown University Structural Biology Core.
Una analogía de uso frecuente de cómo funcionan las enzimas es la de una cerradura y una llave. Una molécula particular, la llave, encaja en un sitio en la enzima, la cerradura. Una vez que la llave está en la cerradura, la enzima puede comenzartrabajando.
La llave en la cerradura es necesaria para que una enzima funcione, pero activar una enzima no siempre es tan simple. Algunos científicos han sugerido que la dinámica, la forma y la velocidad a la que se mueve una enzima, es importantepara activar las enzimas quinasas.
Peti está interesado en cómo las moléculas como las quinasas gobiernan los procesos con las células, por lo que quería investigar el papel que juega la dinámica. Aprender más sobre cómo funcionan las moléculas dentro de las células puede ayudar a desarrollar medicamentos dirigidos para combatir el cáncer y otras enfermedades.
Descubrir el papel que juega la dinámica en la activación de p38 fue más difícil y tardó más de lo esperado.
La herramienta que usan los científicos para observar una enzima en acción, la espectroscopía de RMN, es más difícil con una molécula grande como p38. Además, el equipo tuvo que desarrollar un nuevo software para analizar los resultados, dijo Peti.
Los investigadores observaron la enzima en una serie de pasos como varias moléculas clave unidas a p38. Algunas enzimas se activan a medida que las moléculas clave se unen, pero no esta.
"Si crees que es un proceso de cinco o seis pasos para pasar de cero a 100, pensamos que en los pasos cero, uno, dos o tres, obtendríamos indicaciones o pautas", dijo Peti.
Eso no sucedió. Dijo que los investigadores pensaron en darse por vencidos.
"Nada funcionaba y parecía que nuestra hipótesis era completamente errónea", dijo.
"Lo que tenemos es que no pasa nada de cero a uno, no pasa nada de uno a dos, no pasa nada de dos a tres, no pasa nada de tres a cuatro", dijo Peti. "Cuando pasas de cuatro a cinco: ¡Boom! De repente estaba allí "
Una vez que se completaron todos esos pasos, aunque la forma de p38 no cambió, su dinámica sí, dijo, y ese cambio final en la dinámica fue necesario para que la enzima funcione.
El siguiente paso del equipo, dijo Peti, es ver si el movimiento de las quinasas juega un papel en la diabetes.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Arizona . Original escrito por Mari N. Jensen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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