Alrededor del 40% de los pacientes afectados con enfermedad de Huntington, una patología neurodegenerativa, muestran síntomas de depresión, incluso en las primeras etapas antes de la aparición de los síntomas motores típicos de la enfermedad. Una función alterada de la cdk5 quinasa, una enzima esencialen varias vías de señalización celular: podría explicar la fisiopatología del comportamiento depresivo en la enfermedad de Huntington, según un estudio preclínico en el que los expertos de la Universidad de Barcelona, Sílvia Ginés, Verónica Brito, Albert Giralt y Jordi Alberch, de la Facultadde Medicina y Ciencias de la Salud y el Instituto de Neurociencias de la UB UBNeuro han participado.
El nuevo estudio, publicado en la revista Psiquiatría biológica , arroja luz sobre el diseño de futuras estrategias farmacológicas, basadas en el modelado de vías moleculares específicas, para tratar la depresión en personas con enfermedad de Huntington.
Cdk5 quinasa: proteína esencial en plasticidad sináptica y memoria
El estudio, dirigido por la profesora Silvia Ginés, se centra en la función de la Cdk5 quinasa, una enzima esencial en la función neuronal. En particular, esta quinasa es importante en la expresión, distribución y localización de la familia de receptores NMDA - esencialen la fisiología del sistema nervioso, y en el modelado de la plasticidad sináptica y los procesos de aprendizaje y memoria.
Con respecto a la enfermedad de Huntington, la quinasa Cdk5 tiene una participación compleja en la aparición de disfunciones cognitivas, según estudios previos del equipo de investigación, ya que puede alterar la expresión y la funcionalidad de estos receptores.
El papel de Cdk5 en la cognición ya se conoce, pero no se sabe mucho sobre su participación potencial en la depresión. "Por lo tanto, consideramos si las alteraciones de la cinasa Cdk5 podrían ser la causa principal de los fenotipos depresivos en Huntington", señala el miembro de Ginésdel Grupo de Investigación de Fisiopatología y Tratamiento de Trastornos Neurodegenerativos UB-IDIBAPS.
Nuevas vías moleculares para combatir la depresión en personas con Huntington
Los resultados de este estudio mostraron que en los modelos murinos con la enfermedad, Cdk5 muestra una mayor actividad en dos regiones del cerebro, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal, que están asociadas con procesos de ansiedad y depresión ". Sin embargo, el siguienteel paso para determinar fue descubrir cómo esta alteración en Cdk5 podría afectar estos procesos depresivos ", señala Sílvia Ginés, también miembro de IDIBAPS y el Centro de Red para la Investigación Biomédica en Enfermedades Neurodegenerativas CIBERNED.
En este contexto, los expertos querían evaluar si una reducción de la función de la quinasa Cdk5 podría tener beneficios terapéuticos en el tratamiento de la depresión en Huntington. En los modelos murinos, el fenotipo de depresión se muestra previamente a la aparición de los síntomas cognitivos y cognitivos típicossíntomas motores, es decir, antes de la degeneración neuronal.
Las conclusiones del nuevo estudio revelan que la hiperfunción de la quinasa Cdk5 altera la ruta de señalización de DARPP-32 / β-adducina específicamente en la región cerebral del núcleo accumbens. Esta ruta tiene una función distinguida en la señalización dopaminérgica y la estabilidad del citoesqueleto de la columna dendrítica, por lo queque puede inducir la pérdida de estos compuestos.
Según los autores, las vías moleculares relacionadas con el comportamiento depresivo en la enfermedad de Huntington pueden ser diferentes de la depresión mayor típica. Esto explicaría por qué los tratamientos convencionales contra la depresión recolectores de serotonina o monoamina tienen poco efecto oincluso puede empeorar los síntomas motores en las personas con Huntington.
¿Los inhibidores de Cdk5 evitarían la aparición de fenotipos depresivos? Dado que la quinasa Cdk5 participa en varios procesos celulares, no sería útil usarlo como un objetivo terapéutico directo ". Sería necesario evitar efectos no deseados en otras vías fisiológicas donde estola enzima es activa, y esto requeriría definir en qué moléculas actúa la Cdk5 quinasa de una manera no funcional para crear el fenotipo depresivo ", comenta la profesora Sílvia Ginés.
Síntomas depresivos y trastornos cognitivos: nuevas perspectivas de investigación
Los orígenes de los fenotipos depresivos en modelos de la enfermedad de Huntington hasta ahora estaban relacionados con alteraciones en los mecanismos moleculares que afectaban los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos, el proceso de neurogénesis en el hipocampo y el factor neurotrófico derivado del cerebro. El nuevo estudio, ahora publicadoen el diario Psiquiatría biológica se centra en la capacidad de la quinasa Cdk5 para alterar la proteína DARPP-32 y trata esta investigación desde una perspectiva preventiva, es decir, las etapas previas a la aparición de la degeneración cognitiva.
"Uno de los objetivos actuales", señala Sílvia Ginés, "es analizar si esta estrategia también es válida una vez que aparecen los síntomas, y luego, ver cuánto duran los efectos beneficiosos. Queremos analizar si prevenir la apariciónde síntomas depresivos tiene un efecto en la aparición de trastornos cognitivos, ya sea porque estos últimos son más ligeros, lentos o no aparecen en absoluto ".
Averiguar si la alteración de la Cdk5 quinasa afecta a una de las subpoblaciones neuronales, con efectos contrapuestos en la depresión, la integración del núcleo accumbens, la región cerebral principal afectada por la función alterada de Cdk5, será otro desafío para la investigaciónequipo.
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Materiales proporcionado por Universidad de Barcelona . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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