Utilizando un modelo robusto para la enfermedad de Parkinson, los investigadores y colegas de la Universidad de Alabama en Birmingham han descubierto una interacción en las neuronas que contribuye a la enfermedad de Parkinson, y han demostrado que los medicamentos que están en desarrollo pueden bloquear el proceso.
El equipo de investigación ha demostrado que la causa genética más común de la enfermedad de Parkinson, una enzima quinasa LRRK2 mutante, contribuye a la formación de inclusiones en las neuronas, que se asemeja a una de las patologías distintivas observadas en la enfermedad de Parkinson. Estas inclusiones están compuestasde la proteína agregada alfa sinucleína, que, según la investigación, también se puede evitar que se forme usando dos fármacos inhibidores de la quinasa LRRK2 que ahora se están desarrollando para uso clínico.
La interacción entre la quinasa LRRK2 mutante y la alfa-sinucleína "puede descubrir nuevos mecanismos y objetivos para la neuroprotección", escribieron los investigadores en un reciente Revista de Neurociencia artículo. "Estos resultados demuestran que la formación de inclusión de alfa-sinucleína en las neuronas puede bloquearse y que los nuevos compuestos terapéuticos que se dirigen a este proceso al inhibir la actividad de la quinasa LRRK2 pueden retrasar la progresión de la patología asociada a la enfermedad de Parkinson".
Las posibles aplicaciones clínicas para nuevas estrategias de neuroprotección en el Parkinson ligado a LRRK2 deben probarse en otros modelos preclínicos de la enfermedad de Parkinson, dicen los investigadores, dirigidos por la autora correspondiente Laura A. Volpicelli-Daley, Ph.D., y autora principalAndrew B. West, Ph.D., Centro de Neurodegeneración y Terapéutica Experimental, Departamento de Neurología de la UAB.
"Estos datos nos dan la esperanza del potencial clínico de los inhibidores de la quinasa LRRK2 como terapias efectivas para la enfermedad de Parkinson", dijo Volpicelli-Daley. "Los inhibidores de la quinasa LRRK2 pueden inhibir la propagación de alfa-sinucleína patológica, no solo en pacientes con LRRK2mutaciones, pero en todos los pacientes con enfermedad de Parkinson. Se necesitarán estudios futuros para validar la seguridad y la eficacia de los inhibidores de LRRK2 antes de probar los inhibidores en ensayos clínicos en humanos ".
Además de la enfermedad de Parkinson, la alfa-sinucleína también juega un papel central en el desarrollo de la demencia con cuerpos de Lewy y atrofia del sistema múltiple, y está asociada con la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos.
Detalles de la investigación
El modelo de enfermedad de Parkinson desarrollado por Volpicelli-Daley aplica concentraciones muy bajas de fibrillas preformadas de alfa-sinucleína a las neuronas in vitro o in vivo. Esto provoca la formación de inclusiones modificadas de alfa-sinucleína que comparten la morfología con las encontradas en el Parkinsonenfermedad cerebral después de la muerte.
Utilizaron este modelo para probar los efectos de la expresión neuronal de la quinasa mutante LRRK2 "lark two", G2019S-LRRK2, en la formación de la patología de inclusión.
Encontraron que :
Como control, utilizaron oligonucleótidos antisentido para eliminar la expresión de alfa-sinucleína endógena en neuronas que expresaban G2019S-LRRK2, y esto evitó la formación de inclusiones.
En experimentos de fluorescencia-recuperación-después del foto-blanqueo, encontraron que había un grupo más grande de alfa-sinucleína móvil, en oposición a la alfa-sinucleína unida a la membrana, en las neuronas que expresaban G2019S-LRRK2. El trabajo reciente de otros ha demostrado quela alfa-sinucleína móvil es propensa al plegamiento y agregación erróneos, por lo que los investigadores plantean la hipótesis de que la mutación G2019S-LRRK2 puede contribuir a la susceptibilidad de Parkinson al aumentar las cantidades de alfa-sinucleína móvil en las neuronas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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