Utilizando la reutilización de fármacos, un equipo de investigadores dirigido por biólogos animales de la Universidad de Nagoya ha descubierto compuestos que pueden acortar o alargar el ritmo circadiano en las células humanas. Una hormona, también conocida como un suplemento antienvejecimiento común, demostró actividades que acortan el período, y cuando se administró a ratones, los síntomas del desfase horario se redujeron significativamente. Un análisis adicional de compuestos bioactivos conocidos puede conducir al descubrimiento de otros compuestos efectivos que pueden tratar los trastornos del reloj circadiano que surgen del desfase horario y el trabajo por turnos.
Nagoya, Japón - Un grupo de biólogos y químicos animales del Instituto de Bio-Moléculas Transformativas ITbM, de la Universidad de Nagoya, ha utilizado el cribado químico de alto rendimiento de fármacos y compuestos bioactivos existentes para explorar su efecto sobre los ritmos circadianos, segúna un estudio publicado en la revista Medicina molecular EMBO . Los investigadores han logrado identificar varios compuestos de impacto que pueden regular el ritmo circadiano en las células humanas, incluido un conocido suplemento antienvejecimiento que pudo reducir el desfase horario en ratones.
Los experimentos se llevaron a cabo mediante una colaboración de investigación conjunta entre investigadores de ITbM, el Instituto Nacional de Biología Básica, la Universidad de Medicina de la Prefectura de Kyoto y la Universidad de Kindai.
Muchos viajeros frecuentes que viajan a través de zonas horarias tienden a sufrir de desfase horario, que es causado por una falta de coincidencia entre las señales de tiempo externas ciclo de día / noche cambiado y su reloj biológico circadiano. El reloj circadiano en los seres humanos tiene unEl ritmo de 24 horas, y el ritmo circadiano juega un papel importante en la regulación de los ciclos de sueño / vigilia, la secreción de hormonas y el metabolismo. Por lo tanto, la alteración crónica del ritmo circadiano que surge del jet lag o el trabajo por turnos desincronía circadiana puede provocar varios síntomas, como trastornos del sueño, obesidad y un mayor riesgo de cáncer a largo plazo.
Aunque el desfase horario generalmente desencadena una serie de síntomas indeseables, los medicamentos o suplementos eficaces para curarlo siguen siendo escasos en este momento. La mayoría de los fármacos descubiertos hasta ahora por biólogos circadianos que reducen el desfase horario en ratones, requieren la inyección del fármaco en unregión específica del cerebro, lo cual no es muy práctico. Takashi Yoshimura, biólogo animal y profesor en ITbM, Universidad de Nagoya, decidió utilizar una estrategia de reutilización de fármacos, una técnica para identificar nuevas funciones para compuestos bioactivos existentes, para buscar compuestos quepuede regular el reloj circadiano y podría ser útil para el tratamiento del desfase horario.
El desarrollo de nuevos productos farmacéuticos suele ser muy costoso y requiere mucho tiempo, lo que se demuestra por los datos que muestran que un solo medicamento cuesta entre 2 y 3 mil millones de dólares y tarda entre 13 y 15 años en llegar al mercado en promedio.es un enfoque popular para desarrollar nuevos medicamentos. Ejemplos famosos de reutilización de medicamentos incluyen el redesarrollo de minoxidil, originalmente lanzado al mercado como vasodilatador, reutilizado para el crecimiento del cabello, así como sildenafil, un antihipertensivo, reutilizado para el tratamiento de la disfunción eréctil ycomercializado como Viagra.
"En 2015, habíamos informado la síntesis de una molécula con actividades demostradas de acortamiento de períodos en los relojes circadianos de mamíferos, descubierta a través de una colaboración entre cronobiólogos, químicos sintéticos y científicos teóricos de ITbM", dice Yoshimura. "Desafortunadamente, este compuesto era bastante tóxico, lo que me llevó a pensar más en la seguridad de las moléculas. Luego consideré que la reutilización de medicamentos sería un mejor enfoque para identificar compuestos que se pueden usar para tratar el desfase horario, ya que la toxicidad y el modo de acción de los medicamentos existentes ya habrían sidoinvestigado. "
El grupo de investigación realizó un cribado de alto rendimiento de más de 1000 compuestos que consisten en medicamentos existentes, incluidos los aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos FDA de EE. UU., Europa o Asia, y medicamentos en ensayo clínico, para buscar medicamentos que puedan regularel ritmo circadiano en los mamíferos.
La investigación del reloj circadiano ha estado en curso durante muchas décadas y ha llevado al descubrimiento de mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano, que fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2017. Casi todas las células de nuestro cuerpo contienen un reloj circadiano yestán controlados principalmente por un marcapasos circadiano central, ubicado en el hipotálamo del cerebro. Los relojes circadianos contenidos en la mayoría de los tejidos y células son impulsados por bucles de retroalimentación transcripcional-traduccional compuestos por genes y proteínas del reloj circadiano.
Dos proteínas de reloj, CLOCK ciclo de salida del locomotor circadiano, proteína kaput y BMAL1 Cerebro y músculo Arnt-like1 se unen entre sí para formar un complejo heterodímero, que luego se une a una secuencia de ADN llamada E-box CACGTG ubicadaen la región superior de los genes reloj, Per Periodo y Cry Criptocromo, presentes en el genoma. Esto activa la transcripción y traducción de los genes Per y Cry, dando lugar a la generación de proteínas reloj PER y CRY. Proteínas PER y CRYforman un dímero, que luego inhibe sus activadores transcripcionales, CLOCK y BMAL1. La activación e inhibición por genes y proteínas del reloj constituye un bucle de retroalimentación transcripcional-traduccional, que completa un ciclo una vez al día, generando así un ritmo circadiano de 24 horas en diversos procesos fisiológicosy procesos conductuales.
El equipo de investigación examinó varias bibliotecas de fármacos mediante la creación de un sistema en el que observaron la transcripción diaria del gen del reloj Bmal1 mediante el seguimiento de un ritmo bioluminiscente utilizando el gen de bioluminiscencia luciferasa de la luciérnaga. Cada fármaco se añadió a una placa de 384 pocillosque contiene células humanas U2OS transfectadas con el gen de la luciferasa.
Como resultado de la detección de alto rendimiento de más de 1000 medicamentos existentes, el equipo encontró 59 compuestos de impacto que afectaban el ritmo bioluminiscente. Entre estos medicamentos, 46 compuestos alargaron el período circadiano y 13 compuestos lo acortaron. Estos compuestos de impacto contenían bioactivosmoléculas que se utilizan como agentes anticancerígenos, antibacterianos y anticonceptivos, hormonas, vitaminas, así como para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, sistema digestivo, corazón y piel. Los resultados de sus estudios sugieren queaproximadamente el 5% de los medicamentos actualmente en el mercado pueden tener algún efecto sobre nuestros ritmos circadianos, dependiendo de su dosis y duración de administración.
"Estaba realmente emocionado de encontrar compuestos exitosos que tenían efectos de cambio de período en las células humanas y quería probarlos inmediatamente en ratones para ver si los medicamentos podían aliviar los síntomas del desfase horario", dice Yoshimura. "Muchos miembros de nuestro grupo estabanSin embargo, dubitativo, ya que pensaban que los efectos observados en las células eran demasiado pequeños, pero no tenía ninguna duda de que los resultados se traducirían del nivel celular in vitro al nivel animal in vivo ".
Para la mayoría de los viajeros, volar hacia el oeste por ejemplo, de Asia a Europa, que retrasa el reloj circadiano, no causa demasiados problemas de salud. Por otro lado, volar hacia el este por ejemplo, de Asia a América, quereloj circadiano, obliga a las personas a despertarse más temprano de lo habitual y tiende a causar síntomas graves de desfase horario, como fatiga e insomnio. Por lo tanto, Yoshimura y su grupo decidieron investigar compuestos que acortan el período circadiano que acelerarán el reloj circadiano y aliviaránsíntomas del desfase horario cuando se viaja hacia el este.
Entre los 13 compuestos que acortan el período circadiano que identificó el grupo, los investigadores se centraron en una hormona esteroide, la dehidroepiandrosterona DHEA, que está disponible comercialmente como un suplemento antienvejecimiento en EE. UU. En los seres humanos, la DHEA se produce en lasglándula, gónadas y cerebro, y es un precursor de la testosterona y el estrógeno. La DHEA es una de las hormonas circulantes más abundantes en el torrente sanguíneo, pero su concentración generalmente disminuye con la edad. Es por eso que la DHEA se vende como un suplemento para combatir el envejecimiento.y para impulsar el metabolismo.
Una investigación adicional mostró que la DHEA acorta el período del reloj circadiano en células humanas cultivadas de una manera dependiente de la dosis. El equipo descubrió que la DHEA acelera el ritmo circadiano en células humanas, así como en células cultivadas y tejidos de ratones. ComoEstudios previos han demostrado la seguridad de la administración oral de DHEA en ratones, se llevaron a cabo experimentos para probar si la DHEA tenía un efecto sobre el ritmo circadiano de los ratones.
"Cuando alimentamos a ratones con DHEA mezclada con comida en polvo, nos sorprendió y complació descubrir que la DHEA acortaba el período circadiano en los ratones", dice Katherine Tamai, investigadora postdoctoral del grupo del profesor Yoshimura que principalmente realizó los experimentos.luego hicimos un experimento de desfase horario en el que colocamos a los ratones en condiciones de luz / oscuridad y luego avanzamos el ciclo en 6 horas, lo que es similar a un cambio de tiempo que se encuentra cuando se viaja de Japón a Alaska. Los ratones con desfase horario que fueron alimentados con DHEA parecieronrecuperarse y adaptarse a la nueva zona horaria más rápido que los ratones que fueron alimentados con alimentos normales. En promedio, los ratones alimentados con DHEA se recuperaron del jet lag en aproximadamente 2-3 días, mientras que los ratones sin DHEA tardaron aproximadamente 5-6 días en reajustar sus actividades ael nuevo ciclo de luz / oscuridad ", describe.
"Comencé esta investigación en 2016, y como era un biólogo que trabajaba principalmente con peces, al principio tenía miedo de probar los medicamentos en ratones, pero el profesor Yoshimura era muy optimista y estaba seguro de que este experimento funcionaría, y su persistenciavalió la pena ", dice Tamai.
La solución simple parece ser tomar DHEA para curar el desfase horario, pero un problema importante es que los niveles circulantes de DHEA en ratones y humanos son diferentes. La razón por la que la DHEA puede haber sido tan efectiva en ratones puede deberse a que laLa concentración circulante de DHEA es significativamente menor en ratones aproximadamente un 15% en comparación con los humanos. Además, las dosis extremadamente altas de DHEA han provocado un alargamiento del período circadiano. Por lo tanto, se requiere más investigación para evaluar la efectividad real de la DHEA para latratamiento del jet lag en humanos.
"Nuestros estudios han demostrado que la DHEA probablemente actúa principalmente en los relojes circadianos periféricos más que en el reloj maestro del sistema nervioso central, que tiene control sobre los relojes de todo el cuerpo", explica Yoshimura. "Para aliviar completamente el jetretraso, es necesario ajustar tanto el reloj circadiano central como el periférico. Prevemos que la DHEA puede ser eficaz cuando se toma junto con otro fármaco que actúa sobre el reloj circadiano central ".
Utilizando la reutilización de fármacos, el grupo de Yoshimura no solo identificó fármacos que cambian el ritmo circadiano, sino que también logró identificar genes que están involucrados en la regulación del reloj circadiano. El grupo identificó varios inhibidores de tirosina quinasa que afectaban los ritmos circadianos y encontró evidencia que sugiere queLas proteínas quinasas ABL leucemia murina de Abelson y BCR región de clúster de ruptura participan en la regulación del reloj circadiano de los mamíferos. La tirosina es un aminoácido presente en las proteínas que contiene un resto hidroxilo, y las quinasas son enzimas que catalizan la fosforilación adición deun grupo fosfato de varios sustratos en la célula. Los restos hidroxilo, amina y carboxilo de las proteínas pueden fosforilarse, lo que modifica las proteínas para activarlas o desactivarlas para diversas funciones.
Informes anteriores han demostrado que en una anomalía genética llamada cromosoma Filadelfia, la fusión de los genes ABL y BCR causa leucemia. Sin embargo, se desconocen las funciones exactas de estos genes en el estado normal, ya que la eliminación genética de estos genes es letal. Yoshimura'sEl grupo ha examinado medicamentos existentes para descubrir que estas enzimas para la fosforilación que surgen de los genes ABL y BCR están involucradas en la regulación del reloj circadiano, lo que demuestra que los enfoques genéticos químicos son útiles para la investigación del reloj circadiano.
"Actualmente estamos ampliando nuestras bibliotecas químicas y ahora estamos examinando aditivos alimentarios y productos naturales para encontrar compuestos que puedan regular el ritmo circadiano en humanos", dice Yoshimura. "Esperamos desarrollar y ser capaces de producir compuestos nuevos y seguros quese puede tomar por vía oral para curar el desfase horario ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Biomoléculas Transformadoras ITbM, Universidad de Nagoya . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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