A medida que nos acercamos al centenario del descubrimiento de la insulina, se ha definido una amplia gama de sus vías de señalización. Sin embargo, el paso inicial en la acción de la insulina, es decir, el compromiso con su receptor de la superficie celular y el cambio conformacional resultante,que se propaga a través de la membrana plasmática hasta el módulo intracelular, sigue siendo poco conocido. Al abordar este problema, los investigadores del Instituto Paul Langerhans de Dresde del Helmholtz Zentrum München en el Hospital Universitario Carl Gustav Carus de TU Dresden junto con colegas de la Universidad Rockefeller de Nueva York lograronpor primera vez en la visualización de la activación del receptor de insulina. Los resultados de este trabajo colaborativo ya se han publicado en Revista de Biología Celular.
La insulina ejerce múltiples efectos sobre el metabolismo y el crecimiento celular. Las acciones biológicas de la insulina están mediadas por un receptor de la superficie celular, llamado receptor de insulina, que está presente en la superficie, es decir, la membrana plasmática, de prácticamente todas las células de mamíferos. La disfuncióndel receptor de insulina se ha relacionado con patologías graves, como diabetes mellitus o cáncer. La insulina se une fuera de la célula al dominio extracelular de su receptor e induce un cambio estructural que se propaga a través de la membrana a los dominios de quinasa intracelular dentro de la célula, lo que hace queactivan entre sí, iniciando así cascadas de señalización. La naturaleza de este cambio estructural siguió siendo un misterio durante décadas, lo que resultó en modelos mutuamente excluyentes para la activación del receptor de insulina que se presentaron.
"Para obtener información sobre la activación de los receptores, purificamos los receptores de insulina de longitud completa y los incrustamos en nanodiscos, que son, como su nombre indica, parches de membrana en forma de disco a nanoescala. Luego, estos podrían visualizarse directamente mediante microscopía electrónica de una sola partícula", explica Theresia Gutmann, estudiante de doctorado y coautora principal del estudio. Trabaja en el Instituto de Investigación de los Islotes Pancreáticos / Instituto Paul Langerhans de Dresde IPI / PLID, dirigido por Helmholtz Zentrum München junto con el Hospital Universitario Carl GustavCarus de la Universidad Técnica de Dresde.
"Esta tecnología nos permite estudiar directamente los receptores de la superficie celular en un entorno de membrana artificial", explica el Dr. Ünal Coskun, líder del grupo en IPI / PLID y coautor principal del estudio. "En ausencia de insulina,el receptor muestra un ectodominio en forma de U invertida, lo que es consistente con estudios cristalográficos previos de ectodominios aislados, lo que implica que los dominios transmembrana que pasan por la membrana y, por lo tanto, los dominios de quinasa se mantienen bien separados unos de otros.el receptor sufre una reorganización dramática, cambiando de una estructura en forma de U a una en forma de T y también provocando una reordenación de los dominios transmembrana. Estos ahora se unen probablemente facilitando las interacciones de los dominios de quinasa y, por lo tanto, su activación ", dijo el Dr. Thomas Walz, profesoren la Universidad Rockefeller, continúa.
El Dr. Coskun resume: "Estos receptores integrados en nanodiscos proporcionan una plataforma novedosa para abordar más preguntas sobre la regulación del receptor de insulina y, finalmente, probar agentes terapéuticos". "Nuestros resultados demuestran directamente la transición estructural en el receptor de longitud completa al unirse a la insulinay ofrecer una respuesta a la pregunta de larga data sobre el mecanismo por el cual la insulina activa su receptor, mejorando así nuestra comprensión del receptor ", concluye Gutmann. Los autores de Dresde son científicos del Centro Alemán para la Investigación de la Diabetes DZD.
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Materiales proporcionado por Helmholtz Zentrum Muenchen - Centro Alemán de Investigación para la Salud Ambiental . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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