que afecta a 650 millones de personas en todo el mundo, la obesidad se ha convertido en uno de los problemas de salud más graves a nivel mundial. Entre sus efectos perjudiciales, aumenta el riesgo de desarrollar afecciones metabólicas y, principalmente, diabetes tipo 2. Si los fuertes vínculos entre la obesidady la diabetes tipo 2 son bien conocidos, los mecanismos celulares y moleculares por los cuales la obesidad predispone al desarrollo de resistencia a la insulina hasta ahora eran poco conocidos. Hoy, científicos de la Universidad de Ginebra UNIGE descifran los factores que vinculan la obesidad y la resistencia a la insulina,así como el papel clave que desempeña el hígado en la aparición de la enfermedad. Al descifrar cómo la proteína PTPR-γ, que aumenta en el contexto de la obesidad, inhibe los receptores de insulina ubicados en la superficie de las células hepáticas, los científicos abrenpuerta a posibles nuevas estrategias terapéuticas. Estos resultados se pueden leer en Comunicaciones de la naturaleza .
La expansión de las células grasas, una característica de la obesidad, conduce a un aumento de las señales inflamatorias que tienen efectos en el hígado y en varios otros órganos. La inflamación inducida por la obesidad desencadena la activación de un factor de transcripción llamado NF-kβ,que parece ser instrumental en el desarrollo de la diabetes. Pero, ¿cuáles son los mecanismos celulares y moleculares exactos en juego y cómo podrían conducir a nuevas estrategias terapéuticas? "Para responder a estas preguntas, nos centramos en una proteína llamada PTPR-γ para Proteína"Tirosina Fosfatasa Receptor Gamma, que es un objetivo de NF-kβ", explica el profesor Roberto Coppari, coordinador del Centro de Diabetes de la Facultad de Medicina de la UNIGE. "Primero examinamos varias cohortes humanas: estos estudios en humanos indicaron que el contenido de PTPR-γ en el hígadoaumenta con la inflamación, un efecto que podría afectar directamente a los receptores de insulina al inhibir la acción de la insulina ", agrega.
Sin diabetes sin PTPR-γ
Para probar su hipótesis, los científicos modificaron los niveles de expresión de PTPR-γ en ratones, ya sea suprimiéndolos, normalmente expresándolos o sobreexpresándolos, y observaron el efecto sobre la resistencia a la insulina. "Los ratones carecían totalmente de PTPR-γ, cuando se les aplicabauna dieta alta en calorías desarrolló obesidad. Pero no mostraron ningún signo de resistencia a la insulina y parecían estar completamente protegidos de la diabetes inducida por la dieta ", explica Xavier Brenachot, investigador de la Facultad de Medicina de la UNIGE y primer autor de este estudio.Los científicos también administraron lipopolisacárido, una toxina perteneciente a ciertas bacterias de la microbiota intestinal asociada con la obesidad y la resistencia a la insulina. Una vez más, los animales que carecían de PTPR-γ no desarrollaron resistencia a la insulina.
Para afinar su análisis, Roberto Coppari y sus colegas reconstituyeron la expresión de PTPR-γ a niveles normales, pero solo en los hepatocitos células hepáticas. Los ratones fueron nuevamente propensos a la resistencia a la insulina, lo que indica el papel fundamental del hígado.Además, una sobreexpresión doble en el hígado que imita la fisiopatología natural de la obesidad fue suficiente para causar resistencia a la insulina.
¿Un nuevo objetivo terapéutico?
Las funciones metabólicas de esta proteína nunca se caracterizaron; este descubrimiento, por lo tanto, abre la puerta a nuevas terapias potenciales. Estudios anteriores ya habían estudiado las proteínas PTP en busca de tratamientos para la diabetes, desafortunadamente no sirvieron de nada. Sin embargo, a diferencia de algunos de sus familiaresque son intracelulares, la proteína identificada en Ginebra se encuentra en la membrana celular. Por lo tanto, es de un acceso mucho más fácil para las moléculas terapéuticas. Curiosamente, la forma misma de esta proteína permite posibles estrategias de inhibición: cuando se traen dos moléculas independientes de PTPR-γjuntos por un ligando, ya no pueden actuar. Los investigadores ahora están trabajando en identificar el ligando endógeno producido por el cuerpo, o en desarrollar moléculas que puedan imitar su función.
De la cama al laboratorio y viceversa: cómo la investigación traslacional da forma a la medicina del mañana
"Este estudio no hubiera sido posible sin el Centro de Diabetes de la Facultad UNIGE, establecido en 2015 para mejorar las interacciones entre investigadores clínicos y básicos", indica Roberto Coppari. "De hecho, nuestra investigación comenzó con observaciones clínicas realizadas por el Prof. Francesco Negro -- también miembro del Centro de Diabetes de la Facultad UNIGE - en los Hospitales Universitarios de Ginebra. Ahora esperamos que nuestros resultados preclínicos y clínicos se traduzcan a su vez en progreso clínico y contribuyan a un mejor manejo de la diabetes tipo 2 que,hoy, afecta a 1 de cada 11 adultos en todo el mundo, o 422 millones de personas ".
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Materiales proporcionados por Universidad de Ginebra . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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