Investigadores en Italia han descubierto cómo versiones específicas de una proteína llamada Numb protegen al supresor tumoral clave p53 de la destrucción. El estudio, que se publicará el 21 de diciembre en el Revista de biología celular , sugiere que la pérdida de estas proteínas Numb particulares hace que los cánceres de seno sean más agresivos y resistentes a la quimioterapia, pero señala el camino hacia nuevos enfoques terapéuticos que podrían mejorar el resultado del paciente al preservar los niveles de p53.
Las células producen varias isoformas alternativas de Numb mediante el procesamiento diferencial o el empalme, el ARNm que codifica Numb para incluir o excluir regiones específicas de la proteína. Todavía no está claro cómo este empalme alternativo afecta las diversas funciones de Numb.
En las células madre de la glándula mamaria, por ejemplo, Numb se une e inhibe una enzima llamada Mdm2, evitando que apunte a la degradación de p53. Numb por lo tanto estabiliza p53 y permite que esta proteína supresora de tumores limite la proliferación de células madre. Si las células madre pierden NumbSin embargo, los niveles de p53 se desploman y las células proliferan sin control, lo que lleva a la aparición de células madre cancerosas que impulsan el crecimiento de los tumores de mama. Las células cancerosas que carecen de p53 también son más resistentes a los medicamentos de quimioterapia que matan las células al dañar su ADN.
Un equipo de investigadores con sede en Milán se propuso identificar cómo Numb se une a Mdm2. El equipo fue dirigido por Pier Paolo Di Fiore del Instituto FIRC de Oncología Molecular IFOM, el Instituto Europeo de Oncología EIO y TheUniversidad de Milán, así como Salvatore Pece de EIO y La Universidad de Milán y Marina Mapelli de EIO.
Los investigadores encontraron que una pequeña región de Numb, que comprende solo 11 aminoácidos, es responsable de la unión e inhibición de Mdm2. Esta región está presente en las isoformas 1 y 2 de Numb, pero excluida de las isoformas 3 y 4. Por consiguiente, el agotamiento de Numb-1 y -2 de las células de cáncer de mama redujeron los niveles de p53, mientras que el agotamiento de Numb-3 y -4 no tuvo ningún efecto.
Luego, los investigadores compararon las células tumorales aisladas de múltiples pacientes con cáncer de mama y descubrieron que las células que expresaban cantidades menores de Numb-1 y -2 eran más resistentes al agente de quimioterapia cisplatino. El tratamiento de estas células con un inhibidor de Mdm2 aumentó los niveles de p53 y aumentóla sensibilidad de las células al cisplatino.
"Razonamos que los cánceres de seno que muestran niveles reducidos de Numb-1 y -2, que son resistentes a los agentes genotóxicos, también podrían mostrar un peor resultado de la enfermedad", explica Pece.
Por lo tanto, el equipo analizó la historia clínica de 890 pacientes con cáncer de mama y descubrió que los niveles bajos de Numb-1 y -2 se correlacionaban con un mayor riesgo de enfermedad metastásica agresiva, particularmente para el subtipo luminal de los cánceres de mama, que tienden a retener uncopia funcional normal del gen p53.
"Nuestros resultados muestran cómo el empalme entumecido afecta específicamente la regulación de p53 y el pronóstico del cáncer de mama", dice Mapelli.
"Esperamos que sea posible explotar el conocimiento de la base molecular de la interacción Numb-Mdm2 en el diseño racional de moléculas que pueden imitar la región crucial en Numb e inhibir Mdm2 para aliviar la disfunción de p53 en los senos con defectos de Numbcánceres ", dice Di Fiore.
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Materiales proporcionados por Prensa de la Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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