Los científicos pueden mejorar los medicamentos a base de proteínas al llegar al pasado evolutivo, un artículo publicado en Biotecnología de la naturaleza propone.
Como prueba de concepto para este enfoque, el equipo de investigación de Emory, Children's Healthcare of Atlanta y Georgia Tech mostró cómo la "reconstrucción de la secuencia ancestral" o ASR puede guiar la ingeniería de la proteína de coagulación de la sangre conocida como factor VIII, que es deficiente enel trastorno hereditario hemofilia A.
Otros medicamentos comunes basados en proteínas incluyen anticuerpos monoclonales, insulina, hormona del crecimiento humano y factores estimulantes de glóbulos blancos administrados a pacientes con cáncer. Los autores dicen que la ingeniería basada en ASR podría aplicarse a otras proteínas recombinantes producidas fuera del cuerpo humano, comoasí como la terapia génica.
Ha sido posible producir factor VIII humano en forma recombinante desde principios de la década de 1990. Sin embargo, los productos de factor VIII actuales todavía tienen problemas: no duran mucho en la sangre, con frecuencia estimulan las respuestas inmunitarias en el receptor yson difíciles y costosos de fabricar.
El hematólogo experimental y terapeuta genético Chris Doering, PhD y sus colegas ya tuvieron cierto éxito al abordar estos desafíos al completar parte de la secuencia del factor VIII humano con la misma proteína de los cerdos.
"Presumimos que el factor VIII humano ha evolucionado para tener una vida corta en la sangre para reducir el riesgo de trombosis", dice Doering. "Y razonamos que retrocediendo aún más en la historia evolutiva, debería ser posible encontrar másparientes estables y potentes ".
Doering es profesor asociado de pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory y en el Centro Aflac para el cáncer y los trastornos sanguíneos de la atención médica infantil de Atlanta. El primer autor del artículo es el ex estudiante graduado de Farmacología molecular y de sistemas Philip Zakas, PhD.
El laboratorio de Doering se asoció con Trent Spencer, PhD, director de terapia celular y genética del Aflac Cancer and Blood Disorders Center, y Eric Gaucher, PhD, profesor asociado de ciencias biológicas en Georgia Tech, que se especializa en ASR.
ASR implica cosechar la reciente cosecha de secuencias genómicas de animales tan variados como ratones, vacas, cabras, ballenas, perros, gatos, caballos, murciélagos y elefantes. Con esta información, los científicos reconstruyen una secuencia ancestral plausible de una proteína en los primeros mamíferosLuego modifican la proteína humana, un bloque de construcción de aminoácidos a la vez, hacia la secuencia ancestral para ver qué tipo de efectos podrían tener los cambios.
El equipo de investigación demostró que los cambios de aminoácidos hacia secuencias ancestrales podrían hacer que el factor VIII humano sea más estable y menos propenso a ser inhibido por los anticuerpos del receptor.
'Esto ejemplifica cómo comprender la historia evolutiva de una proteína puede ayudar a diseñar mejores versiones de la proteína para uso terapéutico ", dice Gaucher.
"ASR es una estrategia ampliamente accesible que utiliza diversidad de proteínas naturales conocidas y desconocidas para sondear rápidamente un espacio de diseño de proteínas que ya ha sido refinado por selección natural en busca de propiedades beneficiosas", concluyen los autores.
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Materiales proporcionado por Universidad de Emory . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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