Los investigadores de hematología han descubierto que bloquear el papel de una proteína común puede ofrecer beneficios inesperados para los pacientes con hemofilia A del trastorno hemorrágico hereditario. El hallazgo ofrece potencial para desarrollar terapia génica y tratamientos de reemplazo de proteínas más efectivos para la hemofilia A, el más comúnforma de hemofilia. En la hemofilia, los pacientes no pueden controlar adecuadamente el sangrado.
La nueva investigación, realizada en células y animales, contradice las suposiciones prevalecientes sobre el efecto biológico de una proteína llamada furina, una enzima importante que se encuentra en la mayoría de las células. Los científicos informan que, en contraste con su acción en la hemofilia B, el otro comúnforma de hemofilia, en la cual la furina mejora la coagulación de la sangre, la furina ejerce el efecto contrario en la hemofilia A, donde afecta la coagulación.
"Los factores de coagulación involucrados en la hemofilia A y la hemofilia B son muy diferentes, y esto tiene implicaciones importantes en el diseño de nuevos tratamientos", dijo el líder del estudio Valder R. Arruda, MD, PhD, investigador de hematología del Hospital de Niños de Filadelfia CHOP. Además de su puesto de CHOP, Arruda también es miembro de la facultad de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania.
Arruda y colegas de CHOP, Penn Medicine y la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill UNC fueron coautores del estudio que aparece en la revista JCI Insight .
Los pacientes con hemofilia A tienen una deficiencia de factor de coagulación VIII FVIII, mientras que los pacientes con hemofilia B tienen deficiencia de factor de coagulación IX FIX. Los médicos tratan cualquier forma de hemofilia con transfusiones intravenosas de proteínas para reemplazar el factor de coagulación faltante.Los medicamentos de reemplazo contienen aminoácidos que reconocen e interactúan con la furina, pero la nueva investigación pone eso en duda. "Nos sorprendió no encontrar evidencia de que se requiera furina en el reemplazo del factor VIII, como lo es en el factor IX", dijo Arruda.
Este descubrimiento puede desencadenar una reevaluación en la investigación de la hemofilia. Durante casi dos décadas, los investigadores de la terapia génica se han centrado en entregar un gen que lleve el código para producir el factor de coagulación deficiente en la hemofilia. La mayor parte de esta investigación se ha centrado en la hemofilia B, aunque la hemofiliaA es cinco veces más común. Este hecho tiene su origen en un problema de empaquetamiento: el gen que codifica FIX es mucho más pequeño que el gen para FVIII y se adapta mejor a un vector, generalmente un virus inofensivo, diseñado para administrar genes terapéuticos a un paciente.
"En la terapia génica, el tamaño importa", dijo Arruda. "Es importante reducir el paquete de genes para FVIII al tamaño efectivo más pequeño". Agregó que eliminar los componentes de reconocimiento de furina disminuye el tamaño de la carga útil de la terapia génica yfortalece sus beneficios para el tratamiento de la hemofilia A.
Al investigar la biología de la coagulación de la sangre, Arruda y sus colegas diseñaron una nueva variante de proteína, FVIII-∆F, que evita la interacción con la furina. Luego usaron esa variante en experimentos de terapia génica en animales que tenían hemofilia A. grave en ratones.variante aumentó los niveles de FVIII y mejoró la actividad de coagulación.
Los colaboradores de UNC en el equipo de estudio, dirigido por Timothy C. Nichols, MD, realizaron experimentos de terapia génica utilizando la colonia de perros bien establecida en su institución. En perros de laboratorio con hemofilia A grave de origen natural, los científicos observaron una disminución del sangrado,incluso con una dosis más baja de terapia génica que la utilizada previamente. Es importante destacar que este efecto terapéutico más fuerte no desencadenó un mayor nivel de reacciones inmunes no deseadas, una complicación común de la terapia de hemofilia A.
"Si bien queda mucho trabajo por hacer para desarrollar esta investigación en aplicaciones clínicas, nuestros hallazgos podrían tener un impacto traslacional prometedor, tanto para el reemplazo de proteínas como para la terapia génica", dijo Arruda. "Debido a que esta variante proporciona un control de sangrado más eficiente que el actualLos medicamentos de reemplazo disponibles, a la vez que evitan las reacciones inmunes, podrían abordar las necesidades insatisfechas de los pacientes con hemofilia A en todo el mundo. También puede avanzar la terapia génica para este trastorno ".
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Materiales proporcionado por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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