Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Concluyeron recientemente que la infección por el virus del Zika en mujeres embarazadas puede retrasar el desarrollo del cerebro neonatal, lo que lleva a bebés nacidos con cabezas anormalmente pequeñas, una condición conocida como microcefalia. Ahora, por primera vez, investigadores de la Universidadde la Escuela de Medicina de California San Diego han determinado una forma en que la infección por Zika puede dañar las células cerebrales en desarrollo. El estudio, publicado el 6 de mayo de 2016 en Célula madre celular también muestra que inhibir este mecanismo reduce el daño de las células cerebrales, lo que sugiere un nuevo enfoque terapéutico para mitigar los efectos de la infección prenatal por el virus del Zika.
Utilizando un modelo 3D basado en células madre de un cerebro humano del primer trimestre, el equipo descubrió que el Zika activa TLR3, una molécula que las células humanas normalmente usan para defenderse contra los virus invasores. A su vez, el TLR3 hiperactivado desactiva los genes quelas células madre deben especializarse en células cerebrales y activar genes que desencadenan el suicidio celular. Cuando los investigadores inhibieron TLR3, el daño de las células cerebrales se redujo en este modelo de organoide.
"Todos tenemos un sistema inmune innato que evolucionó específicamente para combatir los virus, pero aquí el virus convierte ese mismo mecanismo de defensa contra nosotros", dijo el autor principal Tariq Rana, PhD, profesor de pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego"Al activar TLR3, el virus del Zika bloquea los genes que le dicen a las células madre que se desarrollen en varias partes del cerebro. La buena noticia es que tenemos inhibidores de TLR3 que pueden evitar que esto suceda".
En el estudio, el equipo de Rana primero se aseguró de que su modelo organoide fuera verdaderamente representativo del cerebro humano en desarrollo temprano. Descubrieron que las células madre del modelo se diferencian especializan en las diversas células del cerebro de la misma manera que lo hacen enEl primer trimestre del desarrollo humano. Los investigadores también compararon los patrones de activación genética en las células organoides con una base de datos de información genética del cerebro humano. Descubrieron que, genéticamente hablando, su modelo organoide se parecía mucho al tejido cerebral fetal entre las ocho y nueve semanas posteriores a la concepción..
Cuando el equipo agregó un prototipo de cepa del virus del Zika al modelo cerebral en 3D, el organoide se contrajo. Cinco días después de la infección, los organoides cerebrales sanos, infectados de forma simulada, habían crecido un promedio de 22.6 por ciento.había disminuido en tamaño en un promedio de 16 por ciento.
El equipo de Rana también notó que el gen TLR3 se activó en los organoides infectados con el virus Zika. TLR3 es una proteína que se encuentra dentro y unida al exterior de las células. El único trabajo de TLR3 es actuar como una antena, detectando ARN bicatenarioespecífico para virus. Cuando el ARN viral se une a TLR3, inicia una respuesta inmune. Para ello, TLR3 ayuda a activar muchos genes diferentes que ayudan a combatir una infección. Sin embargo, en el desarrollo de las células cerebrales, los investigadores encontraron que la activación de TLR3 también influye en 41 genesque se suman a un doble golpe en este modelo: disminución de la diferenciación de células madre en células cerebrales y aumento del suicidio celular, un proceso cuidadosamente controlado conocido como apoptosis.
Para determinar si la activación de TLR3 podría ser la causa de la contracción de organoides inducida por el Zika, y por lo tanto, tal vez una microcefalia, o simplemente un síntoma, el equipo de Rana trató algunos de los organoides infectados con un inhibidor de TLR3.El inhibidor atenuó significativamente los graves efectos del virus del Zika en la salud de las células cerebrales y el tamaño de los organoides, lo que subraya el papel de TLR3 que vincula la infección y el daño cerebral. Sin embargo, los organoides tratados no fueron perfectos.encontró más muerte celular e interrupción que los organoides no infectados.
Aunque prometedora, esta investigación se ha llevado a cabo solo en células humanas y de ratón que crecen en el laboratorio hasta ahora. Además, la cepa del virus Zika utilizada en este estudio MR766 se originó en Uganda, mientras que el brote actual de Zika en América Latina involucrauna cepa ligeramente diferente que se originó en Asia.
"Utilizamos este modelo 3D del desarrollo temprano del cerebro humano para ayudar a encontrar un mecanismo por el cual el virus del Zika causa microcefalia en los fetos en desarrollo", dijo Rana, "pero anticipamos que otros investigadores ahora también usarán este mismo sistema escalable y reproducible paraestudie otros aspectos de la infección y pruebe la terapéutica potencial "
Esta investigación fue financiada, en parte, por las subvenciones del Instituto Nacional de Salud DA039562 y AI043198.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Heather Buschman. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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