La expresión génica, la reparación del ADN y la producción de proteínas son procesos intrincados y vitales, por lo que es un poco sorprendente en un nuevo estudio de la Universidad de Brown que esos procesos dependan significativamente de proteínas que no toman una forma estática. En cambio, FUS -Fusionada en la región de interacción sarcoma-proteína permanece siempre inquieta y ondulante, informa el estudio, que realiza sus funciones saludables al ensamblarse en gotitas líquidas con otras copias de sí mismo y moléculas clave como el ARN.
Los hallazgos, publicados en la revista célula molecular , puede acabar con la esperanza de que evitar que el FUS cause ALS y cáncer podría ser una tarea típica de desarrollo de fármacos para resolver sus formas errantes y luego descubrir cómo bloquearlas. En cambio, los biólogos pueden tener que comprender y controlar las variaciones, o códigos, desecuencias de aminoácidos en la proteína que aparentemente los guían a participar en ciertos tipos de conjuntos y evitan que los conjuntos de gotas se conviertan en nudos enredados.
"La célula, sabemos, organiza estas estructuras de manera transitoria", dijo el autor principal del estudio, Nicolas Fawzi, profesor asistente de ciencias médicas en el Departamento de Farmacología Molecular, Fisiología y Biotecnología de la Universidad de Brown. "Ese código es maleable. Si lo hacemospodría entender lo que mantiene unidas estas cosas, podríamos cambiar el código sobre la marcha como lo hace la célula "
Acurrucarse
Los ensamblajes de hebras FUS, que parecen ser pequeñas gotas al microscopio, se forman y disipan rápidamente a través de las células según sea necesario para unir y organizar el ARN dentro de la célula. Por ejemplo, se puede formar un tipo de ensamblaje para pastorear el ARNm desde el núcleo haciael ribosoma. Se puede formar otro para capturar el ARN y secuestrarlo por un tiempo, dijo Fawzi. Las proteínas FUS individuales, que son como pequeños fideos, se encuentran por todo el lugar, flotando en espera del momento en que entran en acción ".
"La formación de estas gotitas de proteínas y ARN juntas de alguna manera parece ser importante para lograr que el ARN atraviese su ciclo de vida, lograrlo, llevarlo a donde debe estar y transportarlo y procesarlo adecuadamente", dijo Fawzi.
Antes de este estudio, los científicos sabían que la proteína formó estas pequeñas gotas para organizar el ARN y sabían que a veces el FUS puede salir mal y asociarse con la enfermedad. En el caso de la ELA, se transforman en nudos acumulables e intratables. En algunos tipos de cáncer, como las leucemiasy los sarcomas, dijo Fawzi, las proteínas FUS mutadas pueden formar gotas en lugares desafortunados, lo que lleva a una transcripción genética mal regulada. El nuevo estudio muestra que las gotas FUS pueden extraer ARN polimerasa II, una proteína transcripcional importante.
Sin embargo, lo que los científicos no sabían hasta que el equipo de Fawzi examinó las pequeñas gotas fue que las proteínas FUS no toman una forma característica, incluso cuando realizan sus funciones de ARN chaperona. En cambio, solo producen estructuras funcionales de gotas cuando muchas copiasde FUS junto con ARN se combinan en estas gotas.
"Si una membrana celular es más como una pared, entonces una gota es más como un grupo, donde todos toman sus dos manos y se agarran a los hombros de otra persona en una matriz aleatoria", dijo Fawzi. "Eso lo mantendría unido"- las proteínas y el ARN se autoorganizan entre sí, en lugar de estar todos encerrados "
Fawzi, la autora principal Kathleen Burke, y sus coautores utilizaron tanto la espectroscopía de resonancia magnética nuclear, que puede definir la estructura de las biomoléculas con resolución atómica, como la microscopía de fluorescencia para hacer sus observaciones sobre la vida perpetuamente desestructurada de las proteínas FUS y su gotita-como se acurruca.
¿Descifrando el código?
La propensión de la proteína a agruparse en un tipo de disposición esférica frente a otra parece depender de su secuencia de aminoácidos. Pequeñas áreas repetitivas de aminoácidos trabajan para formar pequeñas tiras de unión a lo largo de la cadena de proteínas. Ahí es donde las proteínas pueden agarrarentre sí. Diferentes arreglos de esas posiciones pueden conducir a las diferentes formaciones funcionales.
"Hay algún tipo de código allí, pero todavía no sabemos cómo leer ese código", dijo Fawzi. "Todavía no podemos predecir cuál será la función de la proteína o quién podría interactuar con ella".quién o qué socios podrían unirse en gotas "
En el laboratorio, Fawzi ahora está estudiando cómo la alteración de las secuencias de aminoácidos afecta los comportamientos de FUS con la esperanza de que conduzca a una estrategia clínicamente útil contra la ELA y el cáncer. Sus objetivos principales son las mutaciones en FUS que, según se informa, causan algunas formas de ALS.
Fawzi dijo que el financiamiento y la tutoría a través de dos centros de investigación biomédica multidisciplinarios con sede en Rhode Island fueron esenciales para permitir que la idea del estudio llegara a su fin. El Centro de Investigación Biomédica de Excelencia en Salud y Reparación Esquelética y la Red IDeA de Rhode Island para la ExcelenciaLa investigación biomédica cuenta con el apoyo del programa de Premio al Desarrollo Institucional IDeA de los Institutos Nacionales de Salud con los números de subvención P20GM104937 y P20GM103430, respectivamente. Estos programas desarrollan la capacidad de investigación en estados que históricamente han tenido bajos niveles de financiación de los NIH mediante el apoyo a los servicios básicos, clínicos y traslacionales.investigación, desarrollo del profesorado y mejoras de infraestructura.
"Este es un ejemplo de cómo el desarrollo de infraestructura y la formación de redes de colaboración apoyadas por el programa pueden permitir enfoques de equipo emocionantes y productivos para abordar preguntas complejas y hacer avanzar la ciencia biomédica", dijo W. Fred Taylor, quien dirige el programa IDeA enInstituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los NIH.
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Materiales proporcionado por Universidad de Brown . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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