Puede pensar en el ADN como una cadena de letras - As, Cs, Ts y Gs - que juntas explican la información necesaria para la construcción y función de las células. Cada célula de su cuerpo comparte el mismo ADN. Entonces, para que las células asuman sus diferentes funciones, deben poder activar y desactivar genes específicos con un control preciso. Los genes activos en una célula cerebral, por ejemplo, son diferentes a los activos en una célula de la piel.
Esto se logra en parte por la acción de "proteínas de unión al ADN" que se adhieren al genoma humano en lugares particulares para activar o desactivar genes. Ahora, los investigadores de los Institutos Gladstone dirigidos por Katherine Pollard, PhD, hicieron un descubrimiento importantesobre cómo estas proteínas se unen al ADN.
Los científicos han pensado tradicionalmente que las proteínas de unión al ADN usan patrones en el código del genoma de As, Cs, Ts y Gs para guiarlos a la ubicación correcta, con una proteína dada que solo se une a una secuencia específica de letras. Sin embargo, muchas proteínasse unen a varias combinaciones de letras diferentes, y dos proteínas diferentes pueden reconocer el mismo patrón.
A pesar de esta multitud de patrones superpuestos, las proteínas nunca parecen confundirse acerca de dónde deben unirse. En el nuevo estudio, publicado en Sistemas celulares , los científicos de Gladstone descubrieron que las proteínas deben confiar en otra pista para saber dónde unirse: la forma tridimensional del ADN.
"Durante décadas, hemos tenido dificultades para explicar cómo las proteínas encuentran los lugares correctos para unirse al ADN, y cómo lo hacen de una manera específica y sin unirse a los lugares incorrectos", dijo Pollard, investigador y director principaldel Instituto Gladstone de Ciencia de Datos y Biotecnología. "Presumimos que esto podría explicarse por el aspecto estructural del genoma".
Esto se debe a que la cadena de letras del ADN también es una estructura física tridimensional, retorcida en la famosa forma de doble hélice y envuelta en un paquete microscópico. Dentro de su estructura en forma de escalera, una variedad de giros, surcos y huecosse puede encontrar entre los peldaños y los lados. Pollard y su equipo se dieron cuenta de que estas variaciones crean un tipo de ojo de cerradura en el que se seleccionan las proteínas. Si las ranuras de la proteína no coinciden con las del genoma, la llave no encajará.
"Existe una rica literatura científica sobre cómo las proteínas interactúan entre sí o se unen a los químicos, y siempre es a través de una especie de mecanismo de bloqueo y llave; ¿por qué las proteínas que se unen al ADN serían diferentes?", Dijo el Dr. Abul Hassan Samee,PhD, becario postdoctoral en Gladstone, quien es el primer autor del estudio, "creemos que las proteínas se adhieren al ADN como una estructura 3D, al igual que cuando interactúan con otras proteínas o con productos químicos".
El trabajo anterior había planteado la posibilidad de que la forma del ADN proporcione información adicional a las proteínas sobre dónde unirse, pero no estaba claro cuán influyentes eran estas formas. Para probar su teoría, los investigadores adaptaron un algoritmo de aprendizaje automático común que generalmente se usa para identificar la letrasecuencias a las que se unen las proteínas, excepto que ahora estaban buscando patrones de forma. Descubrieron que más del 80 por ciento de las proteínas se unen a un patrón de forma específico en el genoma.
Los investigadores dicen que aunque las proteínas con frecuencia no leen el código alfabético del genoma, la secuencia de las letras sigue siendo vital para determinar dónde se unen estas proteínas, sino porque define la forma del genoma. Curiosamente, secuencias de letras muy diferentes puedendesignar la misma estructura, mientras que las secuencias de letras ligeramente diferentes pueden dar como resultado estructuras muy diferentes.
Este hecho ayuda a explicar los dos mayores misterios en la unión de proteínas al ADN. Primero, las proteínas que se unen a múltiples secuencias de letras diferentes se vuelven al mismo patrón espacial, y en segundo lugar, las proteínas que parecen compartir secuencias de letras están enhecho que se une a formas muy diferentes. Además, las proteínas que con frecuencia se unen al genoma como un par se sienten atraídas por formas específicas que pueden diferir de las formas que reconocen cuando se unen solas.
El trabajo actual se realizó con modelado por computadora, por lo que el siguiente paso de los investigadores es demostrar su teoría utilizando experimentos moleculares.
"Se aceptó que un patrón de As, Cs, Ts y Gs donde una proteína unida al ADN tenía una forma particular", dijo Pollard, quien también es profesor en la Universidad de California en San Francisco y un investigador de Chan Zuckerberg Biohub ".Pero nadie había buscado ver si otras ubicaciones de unión que no podían explicarse con ese patrón de letras podrían tener la misma forma. Si podemos mostrar en un plato que las proteínas pueden reconocer una ubicación de ADN debido a su forma, incluso cuando nono contiene la secuencia de letras establecida, creo que sería un cambio de juego "
En los últimos años, los científicos han descubierto que la mayoría de las mutaciones genéticas que provocan enfermedades no se encuentran en los genes mismos. En cambio, ocurren en el llamado "ADN oscuro", el 99 por ciento del genoma humano que influye en cómo, cuándo, y dónde se activan o desactivan los genes. Con su reciente descubrimiento, los investigadores han abierto la puerta a comprender una nueva forma en que las mutaciones podrían afectar la expresión génica y, como resultado, el funcionamiento de las células.
"Hay un gran esfuerzo en este momento para entender cómo las mutaciones en este ADN oscuro causan enfermedades, y eso es importante porque para la mayoría de las enfermedades complejas, la mayoría de las mutaciones genéticas están fuera de los genes", explica Samee. "Todos han estado observandolas secuencias de letras y preguntando si las mutaciones interrumpen esas secuencias, pero nuestro trabajo muestra que también debe preguntarse si la mutación está cambiando la forma del ADN. Podría tener una mutación que cambie la secuencia de letras, pero si no lo hacecambiar la forma, puede que no siempre cambie la unión a las proteínas ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Institutos Gladstone . Original escrito por Julie Langelier. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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