La barrera hematoencefálica juega un papel esencial en la protección del sistema nervioso central de bacterias dañinas, toxinas y otros patógenos transmitidos por la sangre.
Compuesta por una hilera apretada de células endoteliales, la barrera es semipermeable y altamente selectiva. Permite que pequeñas moléculas y nutrientes pasen de la sangre al sistema nervioso central, al mismo tiempo que bloquea las sustancias que podrían causar infección, inflamación y de otro modo interrumpir elel delicado equilibrio del sistema.
Sin embargo, qué controla exactamente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica es una pregunta que ha acosado a los científicos durante mucho tiempo, y que Chenghua Gu, profesor de neurobiología en el Instituto Blavatnik de la Escuela de Medicina de Harvard e investigador del Instituto Médico Howard Hughes,ha estado estudiando durante casi una década.
Anteriormente, Gu y su equipo en HMS establecieron que un sistema de tráfico celular llamado transcitosis desempeña un papel clave en el control de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica al determinar con qué facilidad se pueden transportar las moléculas a través de ella. Ahora, una nueva investigación en ratones ha revelado más detalles.sobre cómo se regula este proceso.
En esta nueva investigación, publicada el 15 de marzo en neurona, los científicos describen un mecanismo por el cual las células del entorno circundante, o microentorno, envían señales a las células que forman la barrera hematoencefálica. Descubrieron que esta comunicación intercelular inhibe la transcitosis para mantener la barrera menos permeable y asegurar que las moléculas no puedanpasar fácilmente.
"Nuestro trabajo abre la puerta para comprender mejor cómo y por qué el microambiente es importante para mantener la barrera hematoencefálica", dijo Gu, lo que podría informar el desarrollo de mejores modelos de laboratorio para estudiar la barrera hematoencefálica.
No solo eso, sino que el mecanismo ofrece una vía potencial para manipular la barrera para hacerla más o menos permeable, dijeron los autores del estudio. Si los hallazgos se replican en más estudios con animales y luego en humanos, podrían apuntar anuevas formas de tratar enfermedades o administrar medicamentos en el cerebro.
El microambiente importa
Al contrario de lo que su nombre podría sugerir, la barrera hematoencefálica no es simplemente una pared que bloquea físicamente el paso de moléculas dañinas al sistema nervioso central. Más bien, actúa más como un sistema de filtración autorregulado, y su permeabilidad cambiabasado en las propiedades de las células endoteliales de las que está hecho.
En 2014, Gu y su equipo identificaron un gen llamado Mfsd2a, que suprime la transcitosis, el proceso por el cual las moléculas cruzan la barrera hematoencefálica en burbujas llamadas vesículas que se forman en las células endoteliales. Esta supresión mantiene la integridad de la barrera al garantizar que las moléculas no se transporten a través de las células endoteliales.en este trabajo, en 2017 el equipo de Gu reveló que la transcitosis puede, de hecho, ser el mecanismo principal que controla la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.
Sin embargo, Gu y sus colegas sospecharon que había más en la historia. Comenzaron a preguntarse cómo la permeabilidad de la barrera hematoencefálica se ve afectada por el microambiente circundante, que está compuesto por células que están físicamente cerca de los vasos sanguíneos en elsistema nervioso central Más específicamente, se interesaron en las células neurales adyacentes llamadas pericitos que envuelven estos vasos sanguíneos.
"Comenzamos preguntando cuáles son las células en el microambiente que podrían estar concediendo estas propiedades de barrera a las células endoteliales. Y mucha historia y otros trabajos nos llevaron a observar los pericitos", explicó la autora principal Swathi Ayloo, quien dirigió elinvestigación como becario postdoctoral en HMS y ahora es científico senior en Sanofi.
Los investigadores comenzaron examinando las bases de datos de ARN en busca de genes altamente expresados en los pericitos de la retina y el cerebro. Identificaron un gen en los pericitos que produce una proteína llamada vitronectina, que se encuentra en el microambiente del sistema nervioso central. Luego, convirtierona la retina para probar la importancia de la vitronectina en el mantenimiento de la barrera hematoencefálica. La retina es un sistema modelo ideal, explicó Ayloo, porque en los primeros días después del nacimiento de un ratón, la barrera hematorretiniana sigue siendo permeable en elborde exterior de la retina, pero impermeable en el medio, estableciendo una comparación fácil.
Resulta que la vitronectina estaba presente en el microambiente cerca de las células endoteliales en la parte impermeable de la barrera, pero faltaba en el borde exterior de la barrera donde las células endoteliales eran permeables. Además, cuando el equipo eliminó lagen que produce vitronectina, la barrera se volvió permeable.
"Eso nos preparó el escenario para decir, está bien, sabemos que la vitronectina es importante para la permeabilidad de la barrera, pero ¿por qué funciona así? ¿Cuál es el mecanismo?", dijo Ayloo.
A través de una serie de experimentos genéticos en ratones, los investigadores establecieron que la vitronectina se une a un receptor llamado integrina ?5 en las células endoteliales para formar una vía de señalización. Esta vía de señalización inhibe la transcitosis al decirle a las células endoteliales en la barrera hematoencefálica que mantenganla tensión de sus membranas, que impide la formación de vesículas que pueden transportar moléculas a través de la barrera.
"Cuando nos alejamos, tiene mucho sentido, porque este mecanismo básicamente controla las propiedades biofísicas de la membrana, y eso determina cuán fácil o difícil es formar esas vesículas", dijo Gu.
"La gran conclusión es que existe una señalización de ligando-receptor muy activa entre los pericitos y las células endoteliales, y se necesita esa interacción activa para el mantenimiento de la barrera", agregó Ayloo.
Completando la imagen
Gu describe el microambiente, también conocido como matriz extracelular, como "una cosa realmente misteriosa" que está presente en todos los tejidos pero que es extremadamente difícil de estudiar. Para ella, el artículo no solo revela un mecanismo específico en el microambiente que controlapermeabilidad de la barrera hematoencefálica, pero abre la puerta a más investigaciones sobre la señalización celular en la matriz extracelular.
Además, se sabe que la matriz extracelular se descompone en enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple.
"Esa es una de las características distintivas de las enfermedades neurodegenerativas, por lo que creo que debemos investigar más la matriz extracelular", dijo Ayloo. Agregó que hay muchas interacciones de proteína a proteína entre el microambiente y la barrera hematoencefálicaque necesitan ser mejor entendidos, especialmente dentro del contexto de la enfermedad.
Comprender el microambiente también podría conducir a mejores modelos de laboratorio para estudiar la barrera hematoencefálica. En este momento, explicó Gu, estos modelos generalmente incluyen solo células endoteliales y no incorporan el microambiente.
"No se pueden juntar células endoteliales en un modelo in vitro y afirmar que esta es la barrera hematoencefálica", dijo Gu. "Se están gastando miles de millones de dólares en modelos inexactos".
Una vez que los investigadores identifiquen la colección completa de proteínas en el microambiente que influyen en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, agregó, "podemos recrear esos factores en un modelo para imitar la barrera con mayor precisión".
Si los hallazgos se confirman en experimentos posteriores y, eventualmente, en humanos, la interacción específica entre la vitronectina y la integrina ?5 puede ofrecer un nuevo objetivo molecular para manipular la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.
Gu estima que alrededor del 90 por ciento de las enfermedades de la retina están relacionadas con la fuga de la barrera, lo que requiere tratamientos que hagan que la barrera sea menos permeable, algo que también parece ser cierto para ciertas enfermedades neurodegenerativas. Por otro lado, en algunas condiciones, la barreranecesita volverse temporalmente más permeable para que los medicamentos puedan llegar al cerebro.
"Al identificar este mecanismo molecular básico, ahora tal vez podamos encontrar agonistas que se dirijan a este mecanismo para estrechar la barrera e inhibidores que se dirijan a este mecanismo para abrirla", dijo Gu.
Quizás lo más importante es que el trabajo destaca el papel fundamental del microambiente en el control de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y acerca a los investigadores un paso más hacia una comprensión completa de cómo funciona la barrera hematoencefálica.
El estudio fue financiado por una Beca Postdoctoral Mahoney, la Iniciativa de Investigación de Biociencias de Fidelity, un Premio al Investigador Distinguido Allen, el NIH Premio Pionero DP1NS092473; R01 HL153261; RF1 DA048786 y el Instituto Médico Howard Hughes.
Los autores adicionales del estudio incluyen a Christopher Gallego Lazo de HMS y el Instituto Médico Howard Hughes; Shenghuan Sun, anteriormente de HMS y el Instituto Médico Howard Hughes; y Wei Zhang y Bianxiao Cui de la Universidad de Stanford.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard. Original escrito por Catherine Caruso. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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