Un equipo dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine y la Academia Checa de Ciencias ha descubierto una nueva pieza del rompecabezas de cómo se orquesta la expresión genética. Publicado en la revista ciencia , los hallazgos revelan un mecanismo novedoso que coordina el ensamblaje de componentes dentro de las células que controlan la expresión génica. El mecanismo no solo es esencial para la función celular normal, sino que también se ha relacionado con el cáncer, la neurodegeneración y la infección por VIH, y podría sugerir nuevosformas de tratar estas afecciones.
"La mayoría de los estudios anteriores se han centrado en componentes celulares particulares que activan o desactivan los genes por completo", dijo el coautor para correspondencia, el Dr. H. Courtney Hodges, profesor asistente de biología molecular y celular y del Centro de Salud Ambiental de Precisión en Baylor. "Nuestro trabajo revela una nueva perspectiva: que las proteínas que regulan la tasa de expresión génica también pueden trabajar colectivamente para ajustar con precisión los niveles de expresión en muchos entornos diferentes. Identificamos un mecanismo que une estas proteínas y desempeña funciones generalizadas en la salud yenfermedad."
En un trabajo anterior con colegas de KU Leuven en Bélgica, el equipo había estudiado las interacciones de proteínas en la leucemia y la infección por VIH, específicamente aquellas mediadas por regiones proteicas llamadas dominios N-terminales de TFIIS TND. En el estudio actual, los investigadores ampliaron laestudio de las TND y las encontró en muchas otras proteínas.
"Dondequiera que miramos, encontramos estos dominios, en particular en la maquinaria que regula el alargamiento de la transcripción, uno de los primeros pasos de la expresión génica en todas las células humanas. El alargamiento de la transcripción es un proceso celular complejo que involucra a muchas proteínas diferentes trabajando juntas,", dijo la primera autora, la Dra. Katerina Cermakova, becaria postdoctoral en el laboratorio de Hodges." Descubrimos que los TND son el elemento estructural más enriquecido en todos los factores de elongación de la transcripción. Una vez que los busca, encuentra que todos los complejos proteicos importantes involucrados enel alargamiento de la transcripción tiene un TND o se une a una proteína que tiene uno ".
El trabajo anterior sugirió a los investigadores que los TND actúan como una plataforma de acoplamiento para otras regiones proteicas, específicamente para pequeñas porciones de proteínas no estructuradas conocidas como motivos que interactúan con TND TIM.
Las proteínas tienen segmentos con una estructura tridimensional bien organizada, pero muchas también tienen segmentos que carecen de dicha organización. Estas regiones desordenadas o desestructuradas suelen ser funcionales.
"Una cosa notable acerca de estas regiones no estructuradas es su comportamiento inusual como moléculas", dijo el coautor correspondiente, el Dr. Vaclav Veverka, biólogo estructural y líder de grupo en el Instituto de Química Orgánica y Bioquímica de la Academia Checa de Ciencias IOCB Praga. "Imagínese un TIM como una cuerda que está suelta en un extremo y se mueve como si fuera arrastrada por un huracán. Pero cuando encuentra a su compañero TND, la cuerda se enrolla y se sujeta con fuerza al TND para mantenerla cerca. "Los investigadores muestran que este apego juega un papel importante en las primeras etapas de la expresión génica.
"Primero determinamos que los TND y los TIM se unían en experimentos del tipo 'probeta', pero fue realmente emocionante ver que se unen entre sí en células vivas, validando la relevancia de nuestras observaciones en los sistemas vivos", Cermakovadijo. "También determinamos que las interacciones TND-TIM son muy específicas".
"Me sorprendió ver que IWS1, una proteína que antes se pensaba que era un actor secundario en la maquinaria de elongación de la transcripción, actúa como un organizador central de estos factores", dijo Hodges, miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor.
"Descubrimos que IWS1 usa interacciones TND-TIM específicas para coordinar las actividades de muchos reguladores de transcripción al mismo tiempo, haciéndolo aparecer como un director en una sinfonía que mantiene todos los factores trabajando en armonía y cerca", dijo Veverka..
El equipo también exploró las consecuencias de alterar una sola región de proteína no estructurada en la armonía del proceso de elongación de la transcripción.
"Cientos de genes con funciones importantes se alteraron cuando interrumpimos incluso una sola región no estructurada", dijo Hodges. "El primer paso de la expresión génica comenzó, pero se detuvo y no pudo completarse, lo que impidió la expresión génica eficiente".
El estudio destaca el papel subestimado de las interacciones de proteínas desordenadas como orquestadores clave en la expresión génica y otras funciones biológicas complejas. Los hallazgos también pueden contribuir a una mejor comprensión de enfermedades como el cáncer, las infecciones virales, los trastornos del neurodesarrollo y potencialmente otras afecciones en las queEstos factores se alteran. Los TND y TIM pueden representar importantes objetivos novedosos para mejorar los tratamientos para estas afecciones.
Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Jonas Demeulemeester, Vanda Lux, Monika Nedomova, Seth R. Goldman, Eric A. Smith, Pavel Srb, Rozalie Hexnerova, Milan Fabry, Marcela Madlikova, Magdalena Horejsi, Jan De Rijck, Zeger Debyser y KarenAdelman. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Czech Academy of Sciences, KU Leuven en Bélgica, Harvard Medical School, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Rice University y Charles University en elRepública Checa.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de Baylor . Original escrito por Graciela Gutierrez. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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