Muchas personas desarrollan Alzheimer u otras formas de demencia a medida que envejecen. Sin embargo, otras permanecen afiladas hasta bien entrada la vejez, incluso si sus cerebros muestran signos subyacentes de neurodegeneración.
Entre estas personas cognitivamente resilientes, los investigadores han identificado el nivel de educación y la cantidad de tiempo dedicado a actividades intelectualmente estimulantes como factores que ayudan a prevenir la demencia. Un nuevo estudio realizado por investigadores del MIT muestra que este tipo de enriquecimiento parece activar una familia de genes llamada MEF2,que controla un programa genético en el cerebro que promueve la resistencia al deterioro cognitivo.
Los investigadores observaron este vínculo entre MEF2 y la resiliencia cognitiva tanto en humanos como en ratones. Los hallazgos sugieren que mejorar la actividad de MEF2 o sus objetivos podría proteger contra la demencia relacionada con la edad.
"Cada vez se comprende más que existen factores de resiliencia que pueden proteger la función del cerebro", dice Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT. "Comprender este mecanismo de resiliencia podría ser útil cuando pensamos en terapiasintervenciones o prevención del deterioro cognitivo y la demencia asociada a la neurodegeneración ".
Tsai es el autor principal del estudio, que aparece hoy en Medicina traslacional científica . Los autores principales son Scarlett Barker, quien recientemente recibió el doctorado en el MIT y la becaria postdoctoral del MIT y el médico del Boston Children's Hospital Ravikiran Ravi Raju.
efectos protectores
Una gran cantidad de investigaciones sugiere que la estimulación ambiental ofrece cierta protección contra los efectos de la neurodegeneración. Los estudios han vinculado el nivel de educación, el tipo de trabajo, la cantidad de idiomas hablados y la cantidad de tiempo dedicado a actividades como leer y hacer crucigramas congrados más altos de resiliencia cognitiva.
El equipo del MIT se propuso tratar de averiguar cómo estos factores ambientales afectan el cerebro a nivel neuronal. Observaron conjuntos de datos humanos y modelos de ratones en paralelo, y ambas pistas convergieron en MEF2 como un jugador crítico.
MEF2 es un factor de transcripción que se identificó originalmente como un factor importante para el desarrollo del músculo cardíaco, pero más tarde se descubrió que desempeña un papel en la función neuronal y el desarrollo neurológico. En dos conjuntos de datos humanos que comprenden un poco más de 1,000 personas en total, el equipo del MITencontraron que la resiliencia cognitiva estaba altamente correlacionada con la expresión de MEF2 y muchos de los genes que regula.
Muchos de esos genes codifican canales iónicos, que controlan la excitabilidad de una neurona, o la facilidad con la que dispara un impulso eléctrico. Los investigadores también encontraron, a partir de un estudio de secuenciación de ARN unicelular de células cerebrales humanas, que MEF2 parece ser másactivo en una subpoblación de neuronas excitadoras en la corteza prefrontal de individuos resilientes.
Para estudiar la resiliencia cognitiva en ratones, los investigadores compararon ratones que se criaron en jaulas sin juguetes y ratones colocados en un entorno más estimulante con una rueda para correr y juguetes que se cambiaban cada pocos días. Como encontraron en el ser humanoestudio, MEF2 fue más activo en los cerebros de los ratones expuestos al entorno enriquecido. Estos ratones también se desempeñaron mejor en tareas de aprendizaje y memoria.
Cuando los investigadores eliminaron el gen de MEF2 en la corteza frontal, esto bloqueó la capacidad de los ratones de beneficiarse de ser criados en un ambiente enriquecido y sus neuronas se volvieron anormalmente excitables.
"Esto fue particularmente emocionante ya que sugirió que MEF2 juega un papel en la determinación del potencial cognitivo general en respuesta a variables en el entorno", dice Raju.
Los investigadores luego exploraron si MEF2 podría revertir algunos de los síntomas del deterioro cognitivo en un modelo de ratón que expresa una versión de la proteína tau que puede formar nudos en el cerebro y está relacionada con la demencia. Si estos ratones fueran diseñados para sobreexpresar MEF2a una edad temprana, no mostraron los deterioros cognitivos habituales producidos por la proteína tau más adelante en la vida. En estos ratones, las neuronas que sobreexpresan MEF2 eran menos excitables.
"Muchos estudios en humanos y estudios de neurodegeneración con modelos de ratón han demostrado que las neuronas se vuelven hiperexcitables en las primeras etapas de la progresión de la enfermedad", dice Raju. "Cuando sobreexpresamos MEF2 en un modelo de neurodegeneración de ratón, vimos que podíapara prevenir esta hiperexcitabilidad, lo que podría explicar por qué se desempeñaron cognitivamente mejor que los ratones de control ".
Mejora de la resiliencia
Los hallazgos sugieren que mejorar la actividad de MEF2 podría ayudar a proteger contra la demencia; sin embargo, debido a que MEF2 también afecta a otros tipos de células y procesos celulares, se necesitan más estudios para asegurarse de que activarlo no tenga efectos secundarios adversos, los investigadoresdecir.
El equipo del MIT ahora espera investigar más a fondo cómo se activa MEF2 por exposición a un ambiente enriquecedor. También planean examinar algunos de los efectos de los otros genes que controla MEF2, más allá de los canales iónicos que exploraron en este estudio. Tales estudiospodría ayudar a revelar objetivos adicionales para los tratamientos farmacológicos.
"Podría imaginarse una terapia más dirigida identificando un subconjunto o una clase de efectores que es de importancia crítica para inducir resiliencia y neuroprotección", dice Raju.
La investigación fue financiada por el Glenn Center for Biology of Aging Research, el National Institute of Aging, el Cure Alzheimer's Fund y el Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development.
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