Los parásitos que causan la malaria grave son bien conocidos por las formas siniestras en que infectan a los humanos, pero una nueva investigación puede conducir a medicamentos que podrían bloquear una de sus armas más confiables: la interferencia con la respuesta inmune.
En el estudio, los científicos definieron la arquitectura a nivel atómico de la conexión entre una proteína en la superficie de un glóbulo rojo infectado con un parásito cuando se une a un receptor en la superficie de una célula inmunitaria.
Cuando esa conexión proteína-receptor se realiza en circunstancias normales, el glóbulo rojo infectado, secuestrado por el parásito causante de la enfermedad, desactiva la célula inmunitaria, lo que significa que el cuerpo no combatirá la infección. Un fármaco diseñado paraencajar en ese espacio podría bloquear la interacción, permitiendo que el sistema inmunitario se ponga a trabajar eliminando el patógeno.
En un estudio anterior, un equipo que incluía a científicos de la Universidad Estatal de Ohio y los Institutos Nacionales de Salud que dirigieron esta investigación realizó un trabajo similar con otro receptor de células inmunitarias al que se une la proteína, llamada RIFIN, en su intento de suprimir la respuesta inmunitaria.
A través de un análisis de todo el genoma del parásito que causa la malaria, los científicos encontraron que RIFIN ejerce el mismo tipo de función inmunosupresora en varias especies de Plasmodium que infectan a humanos, gorilas y chimpancés. Esto sugiere que es un mecanismo que no ha cambiadoen el curso de la evolución, lo que significa que esta función es fundamental para el éxito del parásito y, por lo tanto, un objetivo atractivo para la intervención.
Los investigadores prevén que se podría desarrollar una vacuna o un compuesto químico, o ambos, para desactivar esta función, reduciendo el riesgo de casos graves de malaria que requieren hospitalización y tratamiento rápido.
"RIFIN se dirige a dos receptores para regular a la baja la función inmunitaria para que el parásito pueda evadir la vigilancia inmunitaria y sobrevivir. Si podemos eliminar la inmunosupresión, el sistema inmunitario humano puede encargarse del resto", dijo Kai Xu, profesor asistente de veterinariabiosciences en el estado de Ohio y coautor principal del estudio."La inhibición de la respuesta inmune es una de las principales razones por las que la infección grave por malaria es tan difícil de tratar".
Xu codirigió la investigación con Peter Kwong del Centro de Investigación de Vacunas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas NIAID.
El estudio se publica en Comunicaciones de la naturaleza.
Este trabajo se enfoca en las especies de Plasmodium que causan los peores casos de malaria: muchas de las 200 millones de personas infectadas anualmente tienen síntomas leves, pero los casos graves pueden causar dificultad respiratoria e insuficiencia orgánica. Más de 400,000 personas mueren cada año a causa de la enfermedad.Hay varios medicamentos que se usan para tratar la malaria, pero los medicamentos actuales están perdiendo eficacia porque los parásitos han desarrollado resistencia a ellos.
Los humanos se infectan a través de la picadura de un mosquito portador del parásito. Una vez en el cuerpo humano, los parásitos se transforman en el hígado para luego infectar los glóbulos rojos, reproducirse y liberar factores tóxicos, lo que conduce a síntomas clínicos de enfermedad.
Los miembros de la familia RIFIN de proteínas parasitarias, de las cuales hay más de 200, pueden hacer muchas cosas para exacerbar la infección una vez que el parásito ha llegado a los glóbulos rojos. Un pequeño subconjunto de ellos se une a dos receptores,LAIR1 y LILRB1, en las superficies de las células B, T y NK para mantener esas células inmunitarias inactivas.
Capturar las interacciones proteína-receptor con cristalografía de rayos X con suficiente detalle para definir la estructura precisa en el sitio de unión puede ser complicado porque ocurren muy rápido y son dinámicos. Los investigadores observaron las conexiones como ocurren naturalmente, pero un pocode serendipia les proporcionó una opción aún mejor.Resulta que los anticuerpos inducidos en algunas personas que han tenido malaria contienen genes del receptor LAIR1, y al ser parte de un anticuerpo específico del parásito, el segmento LAIR1 desarrolla una atracción muy alta porRIFIN. El uso de esas estructuras de anticuerpos inusuales para observar la unión del segmento LAIR1 a RIFIN le dio al equipo una mirada mucho, mucho más cercana a la estructura de su enlace.
A partir de aquí, los investigadores planean centrar sus esfuerzos en los aproximadamente 20 miembros de la familia RIFIN que se sienten atraídos y se unen a los dos receptores de células inmunitarias.
"RIFIN es una familia de proteínas parasitarias grande y diversa. Sin embargo, el subconjunto de moléculas RIFIN que se unen a LAIR1 y LILRB1 está menos diversificado y comparte características comunes, por lo que solo nos enfocamos en ese pequeño subconjunto", dijo Xu. "Queremospara generar un fármaco que pueda dirigirse específicamente a la interfaz de unión del receptor en RIFIN, bloqueando uno de los importantes mecanismos de escape inmunitario del parásito. Esa es la dirección futura".
Este trabajo fue financiado por el Centro de Investigación de Vacunas del NIAID, una subvención de innovación de GenScript y el Laboratorio Nacional de Investigación del Cáncer de Frederick. Los investigadores también utilizaron la fuente de fotones avanzados de la Oficina de Ciencias del Departamento de Energía de EE. UU.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por Universidad Estatal de Ohio. Original escrito por Emily Caldwell. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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