Investigadores del Instituto Wistar y colaboradores de la Universidad de Notre Dame están desarrollando compuestos anticancerígenos dirigidos a una vía de la respuesta al estrés del retículo endoplásmico ER implicada en el desarrollo de mieloma múltiple MM, leucemia linfocítica crónica LLC y linfoma. El estudio se publicó hoy en línea en Terapéutica del cáncer molecular , una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.
El RE es un orgánulo importante en nuestras células que supervisa el control de calidad del plegamiento de proteínas en condiciones normales y responde a la acumulación de proteínas mal plegadas que se encuentran en condiciones estresantes mediante la activación de mecanismos específicos y vías de señalización como IRE-1 / XBP-1 que desencadena una cascada de eventos que devuelve a las células a las condiciones fisiológicas normales.
El laboratorio de Chih-Chi Andrew Hu, Ph.D., profesor del Programa de Inmunología, Microambiente y Metástasis en Wistar, y sus colaboradores demuestran que dirigirse a la respuesta de señalización de estrés del ER es una estrategia eficaz contra varios cánceres de células B que dependen deER respuesta de señalización de estrés para sobrevivir en condiciones estresantes.
Los equipos de Wistar Institute y Notre Dame están trabajando juntos para promover una nueva clase de compuestos para inhibir la proteína IRE-1 y bloquear la función de la vía IRE-1 / XBP-1, que promueve la supervivencia de células B malignas como MMy células CLL. Los inhibidores de IRE-1 que están desarrollando Hu y sus colaboradores han mostrado una actividad prometedora en varios modelos preclínicos de cáncer, en comparación con otros inhibidores de IRE-1 disponibles comercialmente que tienen una capacidad variable e inconsistente para dirigirse selectivamente a la señalización de estrés del ER in vitro e in vivo.
"Comparamos cuidadosamente muchos inhibidores publicados de la vía IRE-1 / XBP-1 con nuestros propios inhibidores, demostrando que nuestros compuestos son los inhibidores de moléculas pequeñas más fiables para dirigirse a esta vía en las células B malignas y que muchos de los otroslos inhibidores que probamos tienen una actividad deficiente o efectos adversos fuera del objetivo ", dijo Hu.
El equipo midió la capacidad de varios inhibidores para bloquear la actividad de RNasa de IRE-1 en tubos de ensayo y dentro de las células. Las moléculas de mejor rendimiento se evaluaron más a fondo para determinar su citotoxicidad contra MM, CLL y linfoma de células del manto, tanto comoagentes y en combinación con inhibidores de la vía PI3K / AKT que se utilizan como terapia dirigida para estas neoplasias malignas.
Dos inhibidores desarrollados por el equipo, B-I09 y D-F07, mostraron la actividad inhibidora más alta y de mayor duración a concentraciones más bajas.
Para mejorar la especificidad tumoral de estos compuestos, Hu y sus colegas aprovecharon una característica de las células tumorales. Dado que las células tumorales suelen producir niveles más altos de peróxido de hidrógeno H2O2 que las células normales, los investigadores diseñaron, sintetizaron y probaron nuevos inhibidores modificados con jaulas de boronato,que requieren altos niveles de H2O2 para posteriormente activar su actividad inhibitoria hacia IRE-1.
E-F02, una forma de profármaco modificado de B-I09, podría activarse de manera óptima por H2O2 para inhibir IRE-1 en células B malignas. Además, su actividad destructora se mejoró aún más en combinación con un compuesto que induce la producción de H2O2"La actividad inhibidora de E-F02 se puede controlar espacio-temporal con especificidad contra las células cancerosas in vitro", dijo el coautor correspondiente Chih-Hang Anthony Tang, MD, Ph.D., científico del personal del laboratorio de Hu ".El siguiente paso es seguir probando in vivo en nuestros modelos de ratones con cáncer ".
"Estamos interesados en colaborar con un socio biotecnológico para completar las pruebas preclínicas de nuestros candidatos principales con el fin de perseguir el desarrollo clínico de nuestros inhibidores IRE-1 / XBP-1s para atacar la CLL humana y muchos otros cánceres, incluidos los tumores sólidos, hasta un díaofrecer una nueva terapia contra el cáncer altamente específica y eficaz ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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