En casi todas las células de mamíferos, encontrará el retículo endoplásmico, una red de membranas continuas responsables de controlar el metabolismo, así como el plegamiento, ensamblaje y secreción de proteínas. Dado que el retículo endoplásmico es crítico en la fabricación de proteínas importantes que facilitan la comunicación entrecélulas, los investigadores están explorando nuevas formas de encontrar objetivos importantes dentro de estas membranas que podrían ayudar a estimular las respuestas inmunes contra las células cancerosas.
Ahora, una nueva investigación del Instituto Wistar muestra cómo una proteína que se encuentra en el retículo endoplásmico puede servir como un objetivo para estimular el sistema inmunológico y un objetivo más directo para la muerte celular en tumores malignos de células B. Los hallazgos del estudio se publicaron enla revista Cancer Research.
Una proteína llamada Estimulador de genes de interferón STING se encuentra en el retículo endoplásmico y juega un papel crítico en la producción de interferones tipo I que ayudan a regular el sistema inmunitario. Se desarrolló una nueva clase de medicamentos llamados agonistas STING para inducir respuestas inmunes potentesal aumentar la producción de interferones como terapia adyuvante, lo que significa que se aplicaron para mejorar la respuesta a la terapia. Se observaron respuestas inmunes mejoradas cuando los agonistas STING se usaron en inmunoterapia contra el cáncer o como adyuvantes de vacuna.
Como terapia adyuvante, los agonistas de STING juegan un papel accesorio en la obtención de una respuesta. Sin embargo, estudios adicionales confirmaron que estos medicamentos también inducen apoptosis en células B normales y malignas, lo que sugiere que podrían usarse como terapia primaria en ciertos tipos deleucemia, linfoma y mieloma múltiple. Las respuestas que se han observado hasta ahora son transitorias, lo que significa que las respuestas más largas podrían conducir a un mejor tratamiento directo en las neoplasias malignas de células B como la leucemia linfocítica crónica y el mieloma múltiple.
"En las células no B, los agonistas STING estimulan la producción de interferones, pero como inducen la apoptosis en las células B, estas células B no viven lo suficiente como para ayudar a estimular la respuesta inmune", dijo Chih-Chi Andrew Hu, Ph.D., Profesor asociado en el programa de inmunología tumoral traslacional en el Instituto Wistar y autor principal del estudio. "Queríamos determinar por qué los agonistas STING se comportan de manera diferente en las células B normales y malignas y cómo extender esta actividad citotóxica en las células B malignasleucemia, linfoma y mieloma múltiple ".
Hu y sus colegas centraron su atención en la vía de respuesta al estrés IRE-1 / XBP-1 que se encuentra en el retículo endoplásmico. Esta vía debe activarse para que STING funcione correctamente en células no B. Si las células son deficientes en cualquiera de las IRE-1 o XBP-1, las células no pueden producir interferones como respuesta a los agonistas STING. Además, la leucemia de células B, el linfoma y el mieloma requieren que la vía IRE-1 / XBP-1 se active para sobrevivir. Los resultados mostraron la activaciónde esta vía reduce el nivel de apoptosis, lo que sugiere que reducir la actividad de esta vía es importante para promover la muerte de las células B malignas. Curiosamente, la estimulación por agonistas STING también suprime la vía IRE-1 / XBP-1, lo que aumenta el nivel de apoptosisen células B malignas. El equipo confirmó aún más estos resultados en modelos animales, ya que el tratamiento con agonistas STING condujo a la regresión de la leucemia linfocítica crónica y el mieloma múltiple en ratones.
"Esta citotoxicidad específica hacia las células B respalda firmemente el uso de agonistas STING en el tratamiento de tumores malignos hematológicos de células B", dijo Chih-Hang Anthony Tang, MD, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. Huy primer autor del estudio. "También creemos que la citotoxicidad en las células B normales se puede controlar con la administración de inmunoglobulina intravenosa que puede ayudar a mantener niveles normales de anticuerpos mientras se administra el tratamiento. Esto es algo que planeamos estudiar más a fondo".
El equipo de desarrollo empresarial del Instituto Wistar está buscando un socio de desarrollo conjunto para el avance de nuevos agonistas STING en el tratamiento de tumores malignos hematológicos de células B.
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Materiales proporcionado por Instituto Wistar . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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