Un equipo de investigadores dirigido por científicos de la Universidad de California en San Francisco ha identificado un nuevo objetivo farmacológico para el cáncer de mama triple negativo, un subtipo de enfermedad agresiva que tiene los resultados más pobres y representa hasta uno de cada cinco casos. Los hallazgos son particularmente notablesporque los medicamentos que actúan sobre el objetivo recién descubierto, una proteína conocida como PIM1, ya están en ensayos clínicos para la leucemia y el mieloma múltiple.
Los cánceres triple negativos se llaman así porque no expresan receptores para las hormonas estrógeno y progesterona, ni para HER2 factor de crecimiento epidérmico humano 2, y por lo tanto, los pacientes con estos cánceres no son candidatos para el tratamiento con terapias hormonales modernas ofármaco altamente eficaz dirigido a HER2 Herceptin trastuzumab.
"Soy oncóloga de mama y he visto morir a muchos pacientes por enfermedad triple negativa", dijo el autor principal Andrei Goga, MD, PhD, profesor de biología de células y tejidos y de medicina en la UCSF, y unmiembro del Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center. "El único tratamiento que tenemos para ofrecer a estos pacientes es la quimioterapia, y necesitamos desesperadamente nuevas opciones".
El nuevo estudio, publicado el 24 de octubre de 2016 en medicina natural enfocado en el cáncer de seno triple negativo también caracterizado por altos niveles de una proteína que impulsa el cáncer llamada MYC pronunciada "mick". Esta estrategia surgió del trabajo previo en el laboratorio de Goga que muestra que la expresión de MYC es desproporcionadamente mayor en triple-negativos que en tumores que expresan receptores hormonales y / o HER2.
Así como los cánceres triple negativos presentan un desafío terapéutico, la expresión de MYC en los tumores también es un enigma. El papel de MYC en el cáncer se descubrió hace más de 30 años en el laboratorio del premio Nobel y canciller emérito de la UCSF J. Michael Bishop, MD,y desde entonces ha estado implicado en muchos cánceres agresivos. Pero, debido a sus características físicas y su papel fundamental en la función celular normal, MYC ha sido considerada durante mucho tiempo como una proteína "no controlable".
Para solucionar este problema, el equipo de investigación empleó un enfoque para las proteínas no farmacológicas conocidas como "letalidad sintética", que consiste en descubrir las otras proteínas de las que estas proteínas farmacológicamente intratables dependen de manera crucial para impulsar el crecimiento del cáncer.
Dirigido por el ex bedo posdoctoral de la UCSF, Dai Horiuchi, PhD, ahora profesor asistente de farmacología en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, el grupo buscó socios letales sintéticos de MYC utilizando un inteligente sistema experimental desarrollado en colaboración con Paul Yaswen, PhD, deLawrence Berkeley National Laboratory Berkeley Lab.
En Berkeley Lab, Yaswen diseñó células mamarias normales, donadas por pacientes que se habían sometido a una cirugía de reducción mamaria, para llevar una construcción molecular que hacía que las células expresaran MYC solo cuando se aplicó un compuesto químico particular. Para experimentos destinados a identificar los MYCsocios letales sintéticos, tales células pueden tener ventajas sobre las células "inmortalizadas" comúnmente utilizadas en la investigación del cáncer, que contienen muchas alteraciones genéticas que hacen que los resultados específicos de MYC sean difíciles de discernir.
Luego, en el laboratorio UCSF de Goga, miles de ARN de horquilla corta shRNA, trozos de material genético que cortan con precisión la actividad de proteínas específicas, se introdujeron secuencialmente en las células modificadas, en este caso, los shRNA dirigidos a proteínas llamadas quinasas, se utilizó un objetivo común de medicamentos contra el cáncer.
Los experimentos revelaron que MYC depende de varias quinasas para impulsar el crecimiento celular, pero especialmente de uno llamado PIM1. Cuando se introdujeron shRNA que desactivaban PIM1 en las células que expresaban MYC, esas células murieron, lo que demuestra una relación letal sintética entre MYC y PIM1.
La concentración en esta quinasa fue alentadora, dijo Goga, porque otros investigadores han demostrado que los ratones genéticamente inactivos que carecen de toda la familia de quinasas PIM son ligeramente más pequeños que los ratones normales, pero "básicamente bien", lo que indica que un fármaco dirigido soloPIM1 puede tener niveles manejables de toxicidad en pacientes con cáncer de mama.
Para evaluar aún más si la expresión de PIM1 juega un papel relevante en estos pacientes, Horiuchi y Goga se asociaron con la bioestadística de la UCSF, Christina Yau, PhD, profesora adjunta adjunta de medicina, y la científica y científica de la UCSF Hope S. Rugo, MD, profesora de medicina,para determinar si PIM1 se expresó altamente en muestras de tejido de pacientes con cáncer de mama triple negativo y positivo para MYC.
"Descubrimos que la PIM1 está altamente regulada en estos cánceres de seno más agresivos que tienen una alta expresión de MYC", dijo Goga, "y que las pacientes con PIM1 alta tienden a tener un peor desempeño".
El equipo probó a continuación dos fármacos inhibidores preclínicos de PIM1 contra el cáncer positivo para MYC. En experimentos con líneas celulares de cáncer, los inhibidores de PIM1 mataron células de una manera dependiente de MYC, y en dos modelos diferentes de ratones, uno en el que se implantaron ratonescon tumores de pacientes y otro en el que una alteración genética de MYC predispone a los ratones al desarrollo de tumores: la administración de inhibidores de PIM1 dio como resultado una regresión tumoral significativa.
Reforzando aún más estos resultados, un artículo complementario en el mismo número de Nature Medicine realizado por investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer ICR en Londres, dirigido por el profesor Andrew Tutt, también señaló a PIM1 como objetivo en el cáncer de mama triple negativo,y el equipo de ICR llegó a esta conclusión utilizando métodos completamente diferentes a los utilizados por Goga y sus colegas.
"El siguiente paso es descubrir cómo llevar este hallazgo a los ensayos clínicos en fase temprana con pacientes, y nos estamos asociando con compañías farmacéuticas para explorar esto", dijo Goga. "Dado que el bloqueo de PIM1 produce células cancerosas impulsadas por MYC"más vulnerables, también estamos explorando si, para el cáncer triple negativo, los inhibidores de PIM1 podrían combinarse con quimioterapia, con otros medicamentos dirigidos o incluso con inmunoterapia ", dijo.
"Es increíblemente alentador encontrar posibles nuevas opciones para pacientes con un cáncer agresivo como el cáncer de seno triple negativo, y que los estudios realizados por equipos separados en instituciones líderes coinciden en las implicaciones de los hallazgos", dijo Alan Ashworth, PhD, FRS,presidente del Centro Integral de Cáncer Helen Diller de la UCSF y ex CEO de la ICR. "Con el equipo de la UCSF, gracias a la financiación de organizaciones públicas y privadas, podemos aprovechar el modelo científico del equipo para colaboraciones como esta que arrojan resultados conel potencial de cambiar las cosas para los pacientes que han tenido muy pocas opciones durante demasiado tiempo "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center . Original escrito por Jennifer O'Brien. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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