La mayoría de los medicamentos de molécula pequeña aprobados por la FDA inhiben las enzimas, las máquinas de proteínas de la biología que catalizan reacciones químicas. Sin embargo, muchas proteínas en biología no son enzimas, pero juegan un papel fundamental en la salud y la enfermedad. Entre estos, los factores de transcripción son particularmente interesantesobjetivos farmacológicos porque actúan como interruptores de encendido / apagado de la expresión génica, procesos que pueden causar enfermedades del desarrollo y cáncer cuando van mal.
Hasta hace poco, los factores de transcripción se consideraban 'indiscutibles' porque carecen de sitios activos catalíticos para que los medicamentos se unan. Pero en 2014, se descubrió que la talidomida y sus análogos tratamientos importantes para el mieloma múltiple y otros cánceres de la sangre inactivaban la transcripciónfactores que utilizan un modo de acción previamente desconocido. Estos fármacos no inhibieron la función de sus proteínas diana, sino que las reclutaron en una ubiquitina ligasa E3, que marca las proteínas como basura y hace que se eliminen por el sistema de eliminación de desechos de la célula.
en su estudio reciente, publicado en ciencia , los equipos de Thomä y Ebert han explorado si otros factores de transcripción podrían degradarse mediante un mecanismo similar. Sus resultados muestran que las modificaciones de la talidomida dan como resultado la degradación de diferentes factores de transcripción con dedos de zinc, un primer paso hacia el diseño de futuros fármacos.
UNA PANTALLA DE DEDO DE ZINC DE ANCHO PROTEÓMICO
En su estudio reciente, los investigadores rastrearon este nuevo modo de acción hasta un dedo de zinc crítico en los factores de transcripción degradados. Un dedo de zinc es un pequeño dominio de proteína que se mantiene unido por un ión de zinc; los dominios de dedo de zinc normalmente actúan como módulos de interacción paraenlazan ADN, ARN u otras proteínas. Más de 800 proteínas que contienen dedos de zinc, que en conjunto comprenden más de 6.500 dominios de dedos de zinc individuales, existen en los seres humanos, lo que constituye la clase más grande de factores de transcripción putativos.
Habiendo descubierto que un solo dominio de dedos de zinc era suficiente para hacer que un factor de transcripción específico fuera susceptible a la degradación mediada por fármacos, los investigadores investigaron si existían otros ejemplos similares. Al crear una biblioteca de todos los dominios de dedos de zinc conocidos de humanos y vincularlos aun marcador de estabilidad de la proteína fluorescente, los investigadores identificaron un total de 11 motivos de dedos de zinc que llevaron a la degradación en las células. "11 de los 6.500 dedos de zinc fue un buen comienzo", explica Georg Petzold, un postdoctorado en el laboratorio de Thomä y uno de losdos primeros autores del estudio, "pero la degradación de proteínas es un proceso de varios pasos y el reclutamiento a la ubiquitina ligasa E3 no necesariamente conduce a la degradación".
Así que los investigadores examinaron el paso que precede a la degradación de los dedos de zinc, el reclutamiento a la ligasa de ubiquitina CRL4-CRBN, e identificaron otros 150 dedos de zinc adicionales que se unen a la ligasa in vitro. "Aunque estos dedos de zinc no se degradaron en las células, estoslos resultados fueron emocionantes porque ampliaron el número de objetivos potenciales a muchos más que los primeros 11 ", explica Nicolas Thomä.
¿ESPECIFICIDAD A TRAVÉS DEL DISEÑO RACIONAL?
Sorprendentemente, su análisis estructural reveló que la especificidad entre el fármaco y un dedo de zinc podría depender de tan solo un aminoácido que formó un contacto de cadena lateral con el fármaco, presentando una oportunidad para diseñar fármacos que pudieran apuntar a diferentes dedos de zinc.Para probar esta hipótesis, los investigadores repitieron la pantalla celular con dos derivados de talidomida más recientes y encontraron que estos diferentes fármacos degradaban distintos conjuntos de dedos de zinc.
"No solo identificamos nuevos objetivos de análogos de la talidomida, sino que también demostramos que podría ser posible crear compuestos que degraden selectivamente ciertos dedos de zinc", dice Petzold. "Las pantallas de biblioteca de dedos de zinc son buenos esquemas para detectar tales compuestos; haytiene mucho potencial para el desarrollo de fármacos ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Friedrich Miescher . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :