Recordada notoriamente como un gran escándalo farmacéutico hace aproximadamente 60 años, la talidomida causó defectos congénitos graves, ya que muchas mujeres embarazadas tomaron el medicamento como remedio para sus náuseas matutinas. Sin embargo, en los últimos años, la talidomida y sus derivados se han usado ampliamente para tratarneoplasias hematológicas como el mieloma múltiple.
Además, la evidencia sugiere que también tiene un efecto neuroprotector, reduciendo tanto el estrés oxidativo como la respuesta inflamatoria, pero se desconocían los mecanismos moleculares exactos de la talidomida en el cerebro.
Para investigar, los científicos de la Universidad de Waseda y la Universidad de Farmacia y Ciencias de la Vida de Tokio estudiaron la proteína objetivo de la talidomida, el cereblón CRBN y su proteína de unión, la proteína quinasa activada por AMP AMPK, que desempeña un papel importante en el mantenimiento de la energía intracelularhomeostasis en el cerebro. A través de su estudio, revelaron que la talidomida inhibe la actividad de AMPK a través de CRBN bajo estrés oxidativo y suprime la muerte de las células nerviosas.
"Esperamos que nuestros hallazgos ayuden con el desarrollo de nuevos y más seguros derivados de la talidomida", dice Naoya Sawamura, profesora asociada de neurofarmacología en la Universidad de Waseda y autora principal de este estudio, "para tratar mejor enfermedades como el infarto cerebral, untipo de accidente cerebrovascular que es una causa importante de muerte en todo el mundo "
Su estudio fue publicado en línea en Informes científicos el 6 de febrero de 2018.
Específicamente, el grupo de investigación de Sawamura utilizó ratas modelo de isquemia cerebral de la oclusión / reperfusión de la arteria cerebral MCAO / R para examinar el efecto de la talidomida en las lesiones de infarto causadas por isquemia cerebral y señales intracelulares relacionadas. Después de realizar análisis cualitativos y evaluaciones enLos movimientos físicos de las ratas, encontraron que el tratamiento con talidomida disminuyó significativamente el volumen del infarto y los déficits neurológicos en las ratas modelo MCAO / R, y que AMPK fue la proteína de señalización clave en el mecanismo a través de experimentos adicionales.
Además, para determinar los mecanismos moleculares del efecto de la talidomida en la muerte neuronal, utilizaron células neuronales inducidas por el estrés oxidativo, que fueron inducidas por la administración de H2O2, como células modelo de isquemia cerebral ". En estas células, encontramos queLa interacción AMPK-CRBN se debilitó y la fosforilación de AMPK mejoró, pero el tratamiento con talidomida restableció la interacción AMPK-CRBN y suprimió la fosforilación de AMPK ", explica Sawamura." Lo que esto implica es que la talidomida regula las interacciones AMPK-CRBN en las células en condiciones isquémicas, es decir,puede suprimir la muerte de las células nerviosas "
Se necesitan más estudios para identificar derivados de talidomida efectivos con menos efectos secundarios, así como más estabilidad porque se someten a hidrólisis de forma espontánea y rápida en soluciones acuosas. Sin embargo, Sawamura está entusiasmado con las posibilidades futuras de este estudio.
"Nuestra atención ahora está en las funciones de CRBN como una molécula de respuesta al estrés. La supresión de la muerte de las células nerviosas por la talidomida tal vez ocurre porque la función de CRBN como una molécula de estrés es de alguna manera mejorada. Queremos dilucidar la respuesta de los cereblones en el envejecimiento ymodelos de estrés para ver si la disminución de la función CRBN podría ser un biomarcador para el envejecimiento y el estrés ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Waseda . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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