Una clase completa de proteínas llamadas factores de transcripción, que regulan la actividad de ciertos genes al interactuar con secuencias específicas de ADN, ha sido ignorada en gran medida por la industria farmacéutica porque es difícil diseñar y detectar drogas contra ellos. Pero un nuevo estudio deLos científicos del Instituto de Descubrimiento Médico Prebys de Sanford Burnham sugieren que un grupo clave de factores de transcripción es de hecho 'farmacológico', incluidos varios que podrían ser dirigidos para tratar el cáncer, las enfermedades metabólicas o las afecciones autoinmunes.
"Descubrimos que al menos siete proteínas bHLH-PAS tienen bolsillos donde los medicamentos encajarían y permanecerían estrechamente unidos", dijo Fraydoon Rastinejad, Ph.D., profesor del Programa de Metabolismo Integrativo y autor principal del estudio ".sugiere que todos los miembros de la familia tienen grietas similares, pero químicamente distintas, que podrían unir medicamentos. Dado que estas proteínas sirven como 'reguladores maestros' para controlar programas genéticos completos, los medicamentos contra estos objetivos podrían tener efectos más amplios que los tradicionales que bloquean enzimas individuales"
En el nuevo estudio, publicado en eLIFE , Rastinejad y su laboratorio primero determinaron las estructuras de las proteínas NPAS 1 y NPAS 3, cada una en complejo con su compañero, ARNT, usando cristalografía de rayos X. Las tres proteínas pertenecen a la familia de factores de transcripción bHLH-PAS. NPAS1 yLos genes de control NPAS3 participan en el desarrollo del cerebro y la médula espinal.
El equipo de Rastinejad luego comparó las nuevas estructuras con las de otras cuatro proteínas bHLH-PAS, incluidas dos que resolvieron previamente, factores inducibles por hipoxia HIF 1α y 2α. En las siete proteínas, observaron dos cavidades de tamaño similar y colocadas arquitectónicamenteen el que caben moléculas pequeñas. Dado que se sabe que otros tres factores de transcripción bHLH-PAS interactúan con moléculas pequeñas, es seguro asumir que estos bolsillos son una característica común de toda la familia bHLH-PAS.
Aunque las variaciones en los genes NPAS1 y NPAS3 se han relacionado con trastornos cerebrales, incluido el autismo, no son objetivos farmacológicos obvios porque su función es más importante en la vida temprana. Sin embargo, se ha propuesto modular la actividad de otras proteínas bHLH-PASpara tratar varias enfermedades. Por ejemplo, el uso de medicamentos para bloquear los HIF, que ayudan a las células a sobrevivir cuando hay poco oxígeno disponible, podría detener el crecimiento de ciertos tipos de cáncer. Alterar la función del regulador circadiano del reloj CLOCK y el ARNT cerebral y muscularla proteína 1 BMAL1, que mantiene las funciones celulares sincronizadas con los ritmos diurnos y nocturnos, podría tratar problemas metabólicos. Y el receptor de hidrocarburos de arilo AHR, que controla la diferenciación de células T, es un objetivo potencial para los medicamentos para aliviar la enfermedad autoinmune.
"El hecho de que las proteínas bHLH-PAS tengan bolsas de unión a ligandos dentro de sus arquitecturas sugiere que están reguladas por pequeñas moléculas que se encuentran naturalmente en el cuerpo", agregó Rastinejad. "Eso significa que tenemos mucho por descubrir sobre estasfactores de transcripción. Anticipamos que esta investigación estimulará muchas investigaciones para encontrar sus activadores e inhibidores nativos y determinar cómo afectan la actividad de cada proteína ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de descubrimiento médico de Sanford Burnham Prebys . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :