El nutriente celular glutamina lanza una vía de señalización metabólica que promueve la función de algunas células T del sistema inmunológico y suprime otras, descubrieron los investigadores de Vanderbilt.
Muestran que un fármaco que inhibe el metabolismo de la glutamina, actualmente en ensayos clínicos como agente anticanceroso, también podría ser útil como tratamiento para enfermedades inflamatorias y autoinmunes. El estudio, publicado en línea esta semana en la revista celda , también sugiere estrategias para usar el medicamento para mejorar las inmunoterapias contra el cáncer.
Jeffrey Rathmell, PhD, Cornelius Vanderbilt Professor of Immunobiology, y sus colegas se han centrado en tratar de comprender cómo una célula integra sus nutrientes y metabolismo con su función. Anteriormente demostraron la importancia de la glucosa combustible celular para la activación y función deCélulas T que impulsan la inflamación y eliminan los patógenos.
En el trabajo actual, centraron su atención en otro combustible importante: la glutamina, que se ha estudiado principalmente en el contexto del metabolismo de las células cancerosas. Varias empresas están desarrollando medicamentos que inhiben el metabolismo de la glutamina para reducir el crecimiento y la proliferación de las células cancerosas.
Los investigadores esperaban que la inhibición del metabolismo de la glutamina, como el bloqueo del metabolismo de la glucosa, previniera la activación y función de las células T. Utilizaron un fármaco que inhibe el primer paso en el metabolismo de la glutamina, una enzima llamada glutaminasa. También estudiaron ratones con genética dirigidadeleción del gen de la glutaminasa.
Los investigadores se sorprendieron al descubrir que ciertas células T, las que median las respuestas antivirales y anticancerígenas, se desempeñaron mejor en ausencia de actividad glutaminasa. Otras células T involucradas en enfermedades inflamatorias y autoinmunes obtuvieron peores resultados.
"Nos intrigó que una perturbación metabólica pudiera tener un impacto muy diferente en la función de subconjuntos de células T", dijo Marc Johnson, un estudiante graduado que dirigió los estudios.
Los hallazgos encajan con los estudios del metabolismo de la glutamina en las células cancerosas, dijo Rathmell, quien también es profesor de Patología, Microbiología e Inmunología.
"Este compuesto que inhibe la glutaminasa funciona en algunos tumores y no en otros. Lo que Marc descubrió es que es lo mismo para las células T: algunas células T necesitan esta vía y otras no", dijo Rathmell."Si bloqueamos la vía, a las células T autoinmunes no les va tan bien, pero a las células T anticáncer les va mejor".
Los investigadores demostraron en modelos de ratón de asma alérgica, enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad crónica de injerto contra huésped que la eliminación de la actividad de la glutaminasa protegía contra la inflamación y la enfermedad.
"El inhibidor de la glutaminasa tiene un perfil de seguridad notable y creemos que podría reutilizarse en una gran variedad de enfermedades inflamatorias y autoinmunes potencialmente", dijo Rathmell.
Para examinar el impacto de la inhibición de la glutaminasa en las células T que median las respuestas anticancerígenas, los investigadores utilizaron el fármaco en un modelo de ratón de terapia con células T con CAR receptor de antígeno quimérico. Las células T con CAR son células T que matan el cáncer y que han sidodiseñado genéticamente para reconocer células cancerosas específicas.
En el modelo de ratón, los investigadores encontraron que el tratamiento con el inhibidor de glutaminasa mejoró la función de las células CAR T, pero la función mejorada se perdió con el tiempo. Una exposición más corta al inhibidor mejoró la función de las células CAR T y las células T persistierondurante un período de tiempo más largo.
"Uno de los problemas con la terapia de células T con CAR es la supervivencia de las células modificadas", dijo Johnson. "Creemos que un tratamiento corto con un inhibidor de glutaminasa podría mejorar la persistencia de las células T con CAR".
Los hallazgos tienen implicaciones para los ensayos clínicos actuales de un inhibidor de la glutaminasa en combinación con inmunoterapias llamadas inhibidores de puntos de control, dijo Rathmell.
"Nuestros datos sugieren que la combinación de medicamentos podría funcionar mejor si administra el inhibidor de la glutaminasa durante un período corto de tiempo y luego lo elimina".
Los investigadores están probando distintos esquemas de dosificación en modelos de cáncer en ratones.
Los investigadores también probaron los cambios mecánicos resultantes de la inhibición de la glutaminasa y demostraron que la vía metabólica de la glutamina, que generalmente se considera que solo genera energía, está estrechamente integrada con la señalización celular y la expresión génica.
"Al cambiar esta enzima metabólica, estamos afectando un metabolito corriente abajo que cambia directamente la cromatina y la accesibilidad genética y la expresión génica", dijo Rathmell. "Como concepto, esta idea de que las vías metabólicas son vías de señalización es relativamente nueva".
Esta investigación fue apoyada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud HL136664, DK105550, CA217987, CA193256, CA001423. Calithera Biosciences proporcionó algunos de los inhibidores de glutaminasa para estudios in vitro.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Vanderbilt . Original escrito por Leigh MacMillan. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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