Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Medicina de Chicago muestra que las señales bacterianas son cruciales para el desarrollo de una condición precursora de la leucemia, que se puede inducir al alterar la barrera intestinal o al introducir una infección bacteriana.
Más del 15 por ciento de las personas mayores de 60 años desarrollan mutaciones TET2 tet metilcitosina dioxigenasa 2 en las células madre hematopoyéticas, que dan lugar a otras células sanguíneas. Se conocen como mutaciones somáticas porque no se heredan, sino que ocurrenpor casualidad con la edad. Estas mutaciones se transmiten a la progenie de la célula mutada durante la división celular y ponen a estos pacientes en riesgo de cáncer de sangre.
La mutación TET2 otorga a las células madre hematopoyéticas una ventaja competitiva sobre otras, por lo que comienzan a proliferar y constituyen un mayor porcentaje de células que se convierten en glóbulos blancos. Esta es una condición conocida como Hematopoyesis Clonal de Potencial Indeterminado o CHIP.Sin embargo, se desconocen los desencadenantes que conducen a la progresión de CHIP a una condición precursora de la leucemia llamada mieloproliferación preleucémica.
El nuevo estudio, publicado el 16 de mayo de 2018 en Naturaleza , muestra que la progresión de CHIP a mieloproliferación preleucémica depende de las señales bacterianas de las bacterias normalmente presentes en el intestino que se diseminan a los órganos periféricos. Los autores estudiaron ratones con deficiencia de Tet2, que demostraron desarrollar leucemia con la edad. Sin embargo,no se entendió por qué solo un subconjunto de estos ratones desarrollan leucemia.
El estudio demostró que la pérdida de expresión de TET2 conduce a defectos en la barrera intestinal, lo que permite que las bacterias que viven en el intestino se propaguen a la sangre y los órganos periféricos. La propagación de bacterias conduce a la liberación de moléculas inflamatorias en la sangre, que ena su vez promueven la proliferación de células madre hematopoyéticas que carecen de expresión de TET2. Esto prepara el escenario para la mieloproliferación preleucémica.
"Años antes de que un paciente desarrolle cáncer, ocurren cambios en el fondo. Todavía parecen saludables hasta que alcanzan un punto de inflexión", dijo Bana Jabri, MD, PhD, profesora y vicepresidenta de investigación en el Departamento de Medicina deUChicago y el autor principal del estudio. "Tenemos técnicas para identificar a esos pacientes, y ahora con este artículo sabemos que las señales bacterianas son clave para impulsar la enfermedad".
Una conexión con las bacterias errantes
Los médicos ya han desarrollado herramientas de detección genética para identificar a los pacientes con CHIP y monitorearlos, pero se desconoce por qué algunos desarrollan mieloproliferación preleucémica y otros no. El nuevo estudio sugiere que las bacterias intestinales fuera de lugar juegan un papel.
Las cepas de bacterias normalmente comunes, como Lactobacillus, residen felizmente en el intestino y no pueden atravesar la barrera intestinal. El equipo de investigación, dirigido por los investigadores posdoctorales de UChicago, Marlies Meisel, PhD, y Reinhard Hinterleitner, PhD, vio que los ratones con signosde mieloproliferación preleucémica también tenían bacterias intestinales que se traslocaron, o en lugares donde no deberían estar, como la sangre y el bazo. Estos ratones también tenían niveles elevados de una proteína inflamatoria llamada interleucina-6 IL-6 producida porcélulas inmunes en respuesta a bacterias translocadas.
La ruptura de la barrera intestinal puede ser causada por una infección gastrointestinal severa. En este caso, sin embargo, no hubo patógenos que causaron dicha infección. En cambio, los investigadores creen que las mutaciones TET2 también causan disfunción en la barrera intestinal, lo que permitebacterias intestinales para trasladar.
Esta combinación de factores prepara el escenario para una posible leucemia si las células acumulan más mutaciones somáticas. Sin embargo, los investigadores demostraron que puede haber formas de intervenir. Los antibióticos y el bloqueo de las señales de IL-6 revirtieron el estado de mieloproliferación preleucémica enratones que desarrollaron síntomas. Además, los ratones libres de gérmenes con mutaciones de TET2 no desarrollaron síntomas, lo que subraya aún más el requisito de que las bacterias deben estar presentes para impulsar el desarrollo de leucemia.
El cribado genético puede detectar mutaciones de TET2 y signos tempranos de cambios en las células madre hematopoyéticas de 10 a 15 años antes de que se desarrolle el cáncer. Esto significa que los tratamientos para bloquear las señales bacterianas podrían revertir la mieloproliferación preleucémica y limitar el riesgo de desarrollar cáncer.
Jabri dijo que el siguiente paso es realizar estudios en humanos para ver si los pacientes con CHIP y mieloproliferación preleucémica también tienen signos de translocación bacteriana. Luego, los ensayos clínicos podrían probar si los tratamientos que se dirigen a señales aberrantes de IL-6 en respuesta a bacteriaspuede revertir su curso.
Jabri y la hematóloga Lucy Godley, MD, PhD, profesora de medicina en UChicago y otro colaborador del artículo, continúan estudiando estos vínculos entre las señales bacterianas y la mieloproliferación preleucémica en humanos. Combinado con una tecnología de detección genética cada vez más precisa, estopodría conducir a nuevos medios para prevenir la leucemia.
"Habría un conjunto completamente nuevo de formas de seguir a estos pacientes y ver si hay signos de translocación bacteriana", dijeron. "Una vez que veamos anomalías en la sangre, ahora podemos pensar en intervenir y revertir".
El estudio, "Las señales microbianas impulsan la mieloproliferación preleucémica en un huésped con deficiencia de TET2", fue financiado por la Universidad de Chicago, la Fundación Crohn y Colitis, el Fondo Austriaco de Ciencias, la Sociedad Doppler cristiana y el gobierno canadiense.Otros autores incluyen a Li Chen, Zachary M. Earley, Toufic Mayassi, Joseph F. Pierre, Jordan D. Ernest, Romain Bouziat, Daina L. Ringus, Yitang Wang, Ye Li, Vu Dinh, Sangman M. Kim, Benjamin D. McDonald, Matthew A. Zurenski, Mark W. Musch, Eugene B. Chang, A. Murat Eren y Christopher R Weber de UChicago; Alain Pacis y Luis B. Barreiro de la Universite de Montreal, Canadá; Heather J. Galipeau y Elena F. Verdú de la Universidad McMaster, Canadá; Nikolaus Thuille y Gottfried Baier de la Universidad Médica de Innsbruck, Austria; Manuel Buscarlet y Lambert Busque del Hopital Maisonneuve-Rosemont, Montreal, Canadá; Glaucia C.Medicina en el Monte Sinaí.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Chicago . Original escrito por Matt Wood. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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