Las células cancerosas que desarrollan resistencia a los medicamentos, pagan un precio por esto, al desarrollar simultáneamente una nueva vulnerabilidad. Si esta vulnerabilidad adquirida puede ser identificada, puede ser explotada clínicamente. Un equipo de investigadores del cáncer, dirigido por Rene Bernards de los Países BajosCancer Institute y Oncode Institute, ahora expusieron esta vulnerabilidad adquirida en el melanoma que ha desarrollado resistencia a una terapia dirigida con inhibidores de BRAF. El equipo desarrolló una nueva estrategia terapéutica para matar selectivamente las células cancerosas resistentes a los medicamentos.
No luches contra la resistencia, sino explótala
Uno de los mayores obstáculos en el tratamiento del cáncer es la aparición rápida de la resistencia a la terapia. Sin embargo, cuando las células cancerosas desarrollan resistencia a los medicamentos, también adquieren una nueva vulnerabilidad, que es, en términos darwinianos, el costo de aptitud que conlleva la adaptación a unnuevo régimen. Si esta vulnerabilidad recién adquirida se puede exponer, se puede explotar clínicamente para mantener el cáncer a raya durante un período más largo, según el investigador del cáncer Rene Bernards.
Profesor Bernards: 'La resistencia a los medicamentos parece inevitable porque los tumores se adaptan constantemente. Durante más de 40 años, hemos estado ideando formas de prevenir la resistencia a los medicamentos en el cáncer. Ahora pienso: aceptemos que así es, y sigamos adelante.y ver si podemos encontrar la nueva vulnerabilidad asociada con la resistencia. Entonces podemos explotar esta sensibilidad clínicamente y mantener el cáncer bajo control por más tiempo ''.
melanoma
Bernards y su equipo pudieron exponer esta nueva vulnerabilidad en el melanoma que ha desarrollado resistencia al tratamiento con un inhibidor de BRAF: una terapia dirigida que bloquea una vía de señalización en la célula cancerosa a través de la cual recibe el mensaje para seguir dividiéndose.se debe a una mutación en el gen BRAF, que juega un papel importante en la división celular en células sanas. Más de la mitad de los pacientes con melanoma tienen una mutación en este gen BRAF. Para estas personas, el inhibidor BRAF hace su trabajo y tumorel crecimiento se detiene, pero dentro de unos meses la célula tumoral se adapta a la ruta de señalización original y se vuelve activa e incluso hiperactiva, de modo que todas las luces están verdes para comenzar a crecer nuevamente.
Las especies reactivas de oxígeno causan daño al ADN
La pregunta clave es: ¿qué precio paga el melanoma por la resistencia? En el laboratorio, los investigadores hicieron que las células de melanoma fueran resistentes al inhibidor BRAF y vieron que las células de melanoma resistentes a la hiperactividad producían grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno. Células cancerosas que todavía estabansensible a la droga no hizo esto.
Las especies reactivas de oxígeno son, tanto en células sanas como en células cancerosas, un arma de doble filo. Desempeñan un papel importante en la transmisión de señales en la célula, pero si su concentración es demasiado alta, causan daño al ADN yla célula puede dejar de dividirse. También en el experimento de Bernards, la abundancia de radicales libres causó que las células de melanoma resistentes dejaran de dividirse. Sin embargo: no murieron.
último empuje hacia la muerte celular
Bernards: 'Entonces pensamos: supongamos que podemos dar a esas células tumorales resistentes a la hiperactividad el último impulso hacia la muerte celular, permitiéndoles producir aún más radicales libres'. En el laboratorio, esto funcionó perfectamente al exponer las células a una sustanciaeso estimula la producción de radicales libres de oxígeno. Solo las células tumorales resistentes murieron; las células tumorales que aún eran sensibles al fármaco original permanecieron con vida.
Los tumores se encogen
¿Pero esto también funciona en un organismo vivo con melanoma? Bernards probó esto en ratones con un medicamento existente, vorinostat, que se sabe que estimula la producción de radicales libres de oxígeno. Vorinostat se ha utilizado en la clínica durante 15 años, incluyendopara una forma rara de linfoma, y no es muy dañina para el paciente. En modelos de ratones, los investigadores sí vieron que los tumores se reducen bajo la influencia del vorinostat.
Rápidamente en un ensayo clínico
Esto dio esperanza, y debido a que era un medicamento aprobado y seguro, Bernards podría, junto con el médico Jan Schellens y el farmacéutico del hospital Jos Beijnen, comenzar rápidamente un ensayo clínico de prueba de concepto entre un número muy pequeño de pacientes de laInstituto Holandés del Cáncer. El concepto también parecía funcionar en pacientes.
estrategia de uno-dos golpes
Esto sentó las bases para una nueva estrategia terapéutica. Paso uno: trate a los pacientes con melanoma mutado BRAF, como de costumbre, con inhibidores de la vía de señal. Paso dos: cuando el tumor se haya vuelto resistente, deje de administrar esos inhibidores e inmediatamente trate a los pacientescon vorinostat para matar las células cancerosas resistentes. Para los entusiastas del boxeo: un enfoque de 'uno-dos golpes'. Un golpe desde la izquierda, seguido inmediatamente por uno desde la derecha.
"No es una droga combinada", enfatiza Bernards, quien se ha hecho un nombre con combinaciones inteligentes de drogas. "Es muy importante que primero detenga los inhibidores de la vía de señalización porque suprimen los radicales libres y, por lo tanto, eliminan losefectos del vorinostat. '
Llevar nuevos medicamentos contra el cáncer de forma rápida y económica a la clínica
Bernards está contento con su investigación científica, que resultó en una nueva estrategia bien fundada para tratar el melanoma que se ha vuelto resistente. Pero al menos está tan contento con la velocidad con la que un estudio de laboratorio resultó en un ensayo clínico '.Es único que un ensayo clínico ya haya sido parte de una publicación científica fundamental. Así es como, cada vez más, queremos hacerlo ''.
Y además, los detalles de costos son favorables. Vorinostat es un medicamento notoriamente caro, pero el farmacéutico del hospital, Beijnen, puede hacerlo él mismo en la farmacia del Netherlands Cancer Institute. Esto está permitido para un ensayo clínico, y ya no existeuna patente sobre la medicina estadounidense. Bernards: "Es por eso que esta investigación encaja tan bien con el nuevo Oncode Institute, cuya misión es brindar nuevos tratamientos al paciente de forma rápida y económica".
Paso 1 de seguimiento: resistencia al corte en la yema
Ahora se planean dos estudios de seguimiento. El primero es un estudio de seguimiento clínico, bajo el paraguas del Instituto Oncode. Bernards: 'En nuestro estudio clínico de prueba de concepto, dimos a los pacientes inhibidores BRAF durante un año, hasta que el cáncer se volvió resistente. Luego exterminamos las células resistentes en un mes con vorinostat. Ahora que sabemos que este principio funciona, queremos ir un paso más allá: vamos a revisar la sangre de los pacientes cada mes para detectar mutacionesen el ADN del tumor. Tan pronto como vemos un rastro de resistencia, tratamos brevemente con vorinostat para cortar la resistencia en el brote. Luego, nuevamente nos transferimos a los inhibidores BRAF, hasta que vemos que la resistencia emerge nuevamente.tratamiento, creemos que podemos mantener el cáncer bajo control por más tiempo ''.
Paso 2 de seguimiento: encuentre el talón de Aquiles de otros cánceres resistentes
Además, Bernards pronto comenzará un estudio importante en el que quiere inducir y explotar la senescencia en cánceres que no sean melanoma. Acaba de ser informado de que el Consejo Europeo de Investigación invertirá 2,5 millones de euros en esto, en forma deERC Advanced Grant.
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Materiales proporcionado por Instituto Holandés del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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