El uso de inhibidores del proteasoma para tratar el cáncer se ha visto muy limitado por la capacidad de las células cancerosas para desarrollar resistencia a estos medicamentos. Pero los investigadores del Instituto Whitehead han encontrado un mecanismo subyacente a esta resistencia, un mecanismo que ocurre naturalmente en muchos tipos de cáncer diversosy eso puede exponer vulnerabilidades a medicamentos que estimulan el proceso natural de muerte celular.
Este hallazgo, que también identifica un biomarcador que se puede utilizar para obtener una comprensión más profunda del estado resistente al inhibidor del proteasoma, se informa en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias PNAS en un artículo titulado Supresión deLas subunidades de proteasoma 19S marcan la aparición de un estado celular alterado en diversos tipos de cáncer.
Los proteasomas son grandes complejos de proteínas que median la degradación de proteínas y juegan un papel crucial en el mantenimiento del equilibrio de las proteínas dentro de la célula. Cuando las células se vuelven cancerosas, se ejercen enormes tensiones en la maquinaria celular responsable del mantenimiento del equilibrio de las proteínas, y esa maquinaria es el objetivode medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores del proteasoma. Aunque los inhibidores del proteasoma son muy eficientes en la eliminación selectiva de las células tumorales cancerosas que crecen en un plato in vitro, su éxito en la clínica se ha visto socavado en gran medida por el desarrollo de mecanismos de resistenciaque son poco entendidos
"Sin embargo, recientemente, descubrimos un mecanismo contraintuitivo por el cual las células pueden adquirir resistencia a los inhibidores del proteasoma in vitro", explica Peter Tsvetkov, autor principal del artículo PNAS e investigador postdoctoral en el Instituto Whitehead. "Ahora, en esteEn este informe, mostramos que este mecanismo está funcionando en muchos cánceres humanos. Además, hemos determinado que el mecanismo es sintomático de un estado ampliamente alterado en la célula, con una firma genética única y vulnerabilidades recientemente expuestas que pueden ser atacadas con medicamentos existentes."Notablemente, el mecanismo se asoció claramente con un mal resultado en pacientes con mieloma de cáncer de sangre, donde los inhibidores de proteasoma son la base del tratamiento".
Analizando datos de miles de líneas de cáncer y tumores, los investigadores encontraron que aquellos que demostraban resistencia a los fármacos inhibidores del proteasoma estaban marcados por la expresión suprimida de una o más de las subunidades de la cubierta proteasómica de las células que son un subconjunto del proteasoma más grande.Suprimir la expresión de incluso una de las muchas subunidades que componen la tapa perjudicará el ensamblaje de la tapa completa, lo que dará como resultado un estado resistente al inhibidor del proteasoma. "Este hecho refuerza cuán complejos pueden ser los mecanismos de resistencia a la quimioterapia".Luke Whitesell, autor principal del artículo de PNAS y científico principal del Instituto Whitehead
Sin embargo, este nuevo informe revela una estrategia para abordar dicha resistencia que puede tener una amplia utilidad. Los investigadores descubrieron que, más allá de conferir resistencia a los inhibidores del proteasoma, la expresión suprimida de las subunidades del proteasoma refleja una amplia remodelación de la firma genética de la célula. Además,esto también puede servir como un biomarcador para estratificar a los pacientes para el tratamiento ". Esa firma marca un estado heredado alterado y terapéuticamente relevante en diversos tipos de cáncer, un estado que puede exponer la vulnerabilidad a medicamentos específicos que ya están en uso en la clínica", observa Tsvetkov"Los cánceres pueden lograr esta resistencia mediante múltiples mecanismos, genéticos o epigenéticos. Pero estos hallazgos nos señalan nuevas estrategias y nuevos compuestos que pueden desarrollarse como tratamientos que serán más efectivos para una variedad de tipos de cáncer porque son menos susceptibles a lasurgimiento de resistencia "
Este trabajo fue apoyado por la beca EMBO ALTF 739-2011 y el programa de becas posdoctorales de confianza Charles A. King.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica . Original escrito por Merrill S. Meadow. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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