Las células cancerosas malignas no solo proliferan más rápido que la mayoría de las células sanas en nuestros cuerpos. También generan más "basura", como proteínas defectuosas y dañadas. Esto hace que las células cancerosas sean inherentemente más dependientes de la unidad de eliminación de basura celular más importante, el proteasoma, que degrada las proteínas defectuosas y las elimina de la circulación. Los tratamientos para algunos tipos de cáncer, como el mieloma múltiple, un tipo de cáncer de médula ósea, explotan esta dependencia. Los pacientes son tratados con inhibidores, que bloquean selectivamente el proteasoma.la acumulación de basura celular abruma a la célula cancerosa y finalmente la mata. Un equipo de investigadores de Göttingen y Hamburgo ahora ha logrado determinar la estructura 3D del proteasoma humano en detalles sin precedentes y ha descifrado el mecanismo exacto por el cual los inhibidores bloquean el proteasoma.Sus sorprendentes resultados, publicados hoy en ciencia , allanará el camino para desarrollar inhibidores de proteasoma más efectivos para la terapia contra el cáncer.
Para comprender cómo funcionan las máquinas celulares como el proteasoma, es esencial determinar su estructura tridimensional en detalle. Con sus más de 50,000 átomos, el proteasoma en forma de barril, sin embargo, es un verdadero desafío para los biólogos estructuralesUn grupo de científicos dirigido por Ashwin Chari en el Instituto Max Planck MPI de Química Biofísica en Gotinga y Gleb Bourenkov en EMBL han logrado determinar la estructura tridimensional del proteasoma humano con una resolución sin precedentes de 1.8 Ångström -permitiéndoles determinar la posición de los átomos individuales en la unidad de eliminación de basura.
En un siguiente paso, los investigadores resolvieron la estructura del proteasoma unido a cuatro inhibidores diferentes que ya se usan en la clínica o que actualmente se están sometiendo a ensayos clínicos ". La mejora sustancial en la resolución en comparación con las estructuras de proteasoma anteriores nos ha permitidoestablecer el mecanismo químico exacto por el cual los inhibidores bloquean el proteasoma. Este conocimiento hace posible optimizar el diseño y la eficacia del inhibidor, ya que solo los inhibidores adaptados al proteasoma lo cierran por completo ", dice Chari, líder del grupo de proyecto en el Departamento de Dinámica Estructural.encabezado por Holger Stark en el MPI de Química Biofísica.
Los científicos descubrieron un detalle importante en el sitio activo del proteasoma. El sitio activo es lo que permite al proteasoma degradar la basura de la célula, y es a lo que se unen los fármacos inhibidores para cerrar esa actividad. En contraste con lo común.Según la percepción, los investigadores explican que una estructura de 7 anillos está formada por la reacción química del inhibidor y el sitio activo del proteasoma, que contiene un llamado grupo metileno adicional. Esto tiene consecuencias de gran alcance para la eficacia del inhibidor y el mecanismo químico.aunque un grupo metileno solo comprende un átomo de carbono y sus dos protones asociados en medio de los más de 50,000 átomos del proteasoma, influye decisivamente qué características químicas hacen que el inhibidor sea más efectivo para bloquear el proteasoma ", dice Thomas Schneider, quien lidera un grupo enEMBL: "Esto debe tenerse en cuenta al desarrollar nuevos inhibidores y buscar nuevos candidatos a fármacos", agrega Holger Stark. Los investigadores ya hanPresentó una solicitud de patente para el procedimiento químico para diseñar tales inhibidores."Las aplicaciones clínicas siempre están precedidas por el conocimiento sobre objetivos, por lo tanto, los detalles, donde cada átomo cuenta, marcan la diferencia", afirma Bourenkov.
Gran esfuerzo revela una pequeña diferencia
El éxito del proyecto es el resultado de un fantástico trabajo en equipo, como enfatiza el investigador de Max Planck Chari: "Un grupo de científicos, todos expertos en sus respectivos campos, contribuyeron con su conocimiento especializado, experiencia y se complementaron perfectamente". Biólogos estructurales, físicos, enzimólogos y bioquímicos del MPI para Química Biofísica, EMBL y la Universidad de Gotinga desarrollaron varios procedimientos innovadores.
Para determinar la estructura de una molécula usando la cristalografía de rayos X, los científicos cultivan cristales de esa molécula, luego emiten un potente haz de luz de rayos X sobre el cristal. Según los rayos X se dispersan después de golpear el cristal, los investigadores pueden deducirla estructura tridimensional de la molécula Fabian Henneberg y Jil Schrader, científicos junior en el departamento de Stark y primeros autores del informe ahora publicado en Science, utilizaron un nuevo método para purificar proteasomas y hacer crecer los cristales de alta calidad que permitieron resolver su estructura tridimensional.con tal detalle. Los científicos han presentado una segunda solicitud de patente basada en el procedimiento de purificación y cristalización empleado en este trabajo. "La tubería que usamos para purificar y cristalizar el proteasoma con y sin inhibidores también es adecuada para descubrir nuevos inhibidores de proteasoma:en un entorno industrial, la detección de varios cientos de compuestos por semana podría ser factible ", predice Chari.
Sin embargo, los cristales fueron solo un elemento del éxito del proyecto. El segundo fueron los instrumentos de vanguardia desarrollados por la instalación de investigación EMBL en el campus del Sincrotrón Deutsches Elektronen DESY en Hamburgo ". La fuente de luz DESY genera rayos Xde calidad excepcional. Con la ayuda de la poderosa óptica de rayos X, pudimos adaptar los rayos X para que se adapten perfectamente al proteasoma cristalizado. Solo esto permitió determinar la estructura del proteasoma con detalles sin precedentes ", concluye Bourenkov.
La óptica de rayos X utilizada en este trabajo se instaló en la sala PETRA III de DESY en 2015 gracias a la financiación del esquema de apoyo RÅC del Ministerio Federal de Educación e Investigación BMBF de Alemania.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Europeo de Biología Molecular . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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