Los investigadores que estudian un trastorno genético raro que causa problemas neurológicos graves y progresivos en la infancia han descubierto ideas sobre los mecanismos biológicos que impulsan la enfermedad, junto con pistas tempranas de que un suplemento de aminoácidos podría ofrecer una terapia dirigida. La investigación, que encontró anormalidades enUn proceso biológico de eliminación de desechos llamado autofagia, vincula el mecanismo subyacente de los trastornos neurogenéticos pediátricos raros con los trastornos neurodegenerativos más comunes, como la enfermedad de Huntington o Parkinson.
"Mostramos que este raro trastorno neurológico altera la autofagia, que juega un papel en muchos trastornos neurodegenerativos tanto en niños como en adultos", dijo la líder del estudio, Xilma R. Ortiz-Gonzalez, MD, PhD, neurogenética pediátrica del Children's Hospital of PhiladelphiaCHOP. Agregó: "Identificamos una prueba de orina que puede servir como biomarcador de este trastorno pediátrico específico, que llamamos encefaloneuropatía TBCK. Queremos construir un registro de pacientes y eventualmente usar este biomarcador para evaluar si podría ayudar.monitorear la respuesta al tratamiento, con el objetivo a largo plazo de desarrollar un tratamiento de medicina de precisión para esta enfermedad devastadora ".
El equipo del estudio informó sus hallazgos en línea en Anales de Neurología el 29 de diciembre de 2017.
la encefaloneuropatía TBCK TBCKE es causada por una mutación en el TBCK gen, que ha sido objeto de investigaciones previas de científicos de CHOP y otros. Aunque> las mutaciones TBCK tienen efectos variados, que incluyen una amplia gama de discapacidades intelectuales, deficiencias motoras, características autistas y anomalías cerebrales, TBCKE es un subtipo grave,con neurodegeneración progresiva que involucra el cerebro, así como debilidad muscular progresiva.
El equipo también busca investigar por qué algunos niños con mutaciones TBCK pueden tener presentaciones mucho más leves que otros, y si esto proporciona una pista para comprender las diferencias en los mecanismos subyacentes de la enfermedad. El estudio actual informó sobre una cohorte de ocho niños no relacionados, con edades comprendidas entre los 9 y los 14 años, todos descendientes de puertorriqueños.Todos tenían una mutación, llamada mutación boricua, en el mismo lugar en el gen TBCK - p.R126X. Todos comparten una presentación muy severa, que incluye un profundo intelectualdiscapacidad ID, epilepsia, tono muscular bajo y disfunción progresiva tanto en el sistema nervioso central como periférico. En la adolescencia, los pacientes tenían insuficiencia respiratoria crónica causada por su debilidad neuromuscular progresiva.
Los científicos ya sabían que la proteína TBCK, codificada por el gen con el mismo nombre, regula las señales a lo largo de la vía biológica mTOR. Las señales mTOR anormales se producen en la epilepsia, el autismo, la identificación y otras afecciones neurológicas. Una función clave para la señalización mTOR esen autofagia, el proceso de limpieza normal en el que las células eliminan proteínas dañadas, lípidos y otros objetos biológicos.
Cuando la autofagia no funciona normalmente, pueden producirse enfermedades neurodegenerativas. Los investigadores en el estudio actual encontraron que la mutación Boricua conduce a una autofagia anormal, lo que podría ser la razón por la cual esta cohorte específica de pacientes con TBCKE tiene un curso neurodegenerativo.
El equipo del estudio encontró un biomarcador potencial para TBCKE: niveles anormales de químicos llamados oligosacáridos en la orina de los pacientes. Otros estudios determinarán si los niveles de oligosacáridos podrían convertirse en una simple prueba de laboratorio para ayudar a diagnosticar el trastorno. En particular, los niveles de oligosacáridos mejoraron cuandolos investigadores agregaron el aminoácido leucina a las células de los pacientes en cultivos de laboratorio.
"La leucina activa la señalización de mTOR que fue interrumpida por la mutación, por lo que este hallazgo sugiere que la leucina podría ofrecer alguna mejora en los síntomas de la enfermedad si se usa en pacientes", dijo Ortiz-González. Esto es consistente con la investigación previa de CHOP en un estudio relacionado con TBCKenfermedad, que mostró beneficios terapéuticos potenciales en el uso de leucina en las células afectadas.
Ortiz-Gonzalez y sus colaboradores de CHOP continúan investigando la biología de TBCKE, mientras trabajan para establecer un registro de pacientes de niños con este trastorno raro. Su objetivo final es identificar a más pacientes y realizar estudios que puedan preparar el escenario para unensayo clínico para probar leucina o un compuesto similar como tratamiento personalizado para esta enfermedad grave de la infancia.
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Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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